Der Einfluss des selektiven Androgenrezeptor-Modulators Ostarine auf die metaphysäre Frakturheilung in der osteoporotischen Ratte

The influence of the selective androgen receptor modulator Ostarine on the metaphyseal fracture healing in the osteoporotic rat

von Judith Furtwängler
Dissertation
Datum der mündl. Prüfung:2023-02-15
Erschienen:2023-02-06
Betreuer:Dr. Marina Komrakova
Gutachter:Prof. Dr. Stephan Sehmisch
Gutachter:PD Dr. Stephan Haehling von Lanzenauer
Zum Verlinken/Zitieren: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9714

 

 

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Zusammenfassung

Englisch

Osteoporosis is a systemic skeletal disease that places an enormous burden on patients and healthcare systems worldwide. It causes an increased risk of fracture and then complicates early fracture healing and late callus mineralization, resulting in the formation of poor quality new bone. Therefore, in addition to optimal osteosynthesis for fracture stabilization, it is necessary to exhaust the drug options to optimize and accelerate the repair process of bone compromised by osteoporosis. In several studies, a positive effect of selective androgen receptor modulators (SARMs), in particular Ostarine (Enobosarm, GTx-024, MK-2866) as the most clinically studied SARM to date, on osteoporotic bone has already been established. However, the effect on fracture healing has not yet been investigated. The aim of this study was to evaluate the effect of Ostarine on metaphyseal fracture healing in the osteoporosis model of the ovariectomized rat. The experiment was started with three-month-old rats randomly divided into five groups of 12 to 13 animals each. One group was left untreated (NON-OVX), the other 4 groups were ovariectomized and after eight weeks, when osteoporosis was induced, bilateral metaphyseal osteotomy of the tibiae was performed in all experimental animals, which was stabilized by plate osteosynthesis. After osteotomy, three of the four ovariectomized experimental groups received Ostarine orally (OS; purity > 98%, Biochempartner Co. Ltd ®, Shanghai, China) by adding it to the diet at different concentrations (OS 0.04 = 0.04 mg/kg body weight (bw); OS 0.4 = 0.4 mg/kg body weight (bw); and OS 4 = 4 mg/kg body weight (bw)). Body weight and feed intake were documented weekly. Five weeks after osteotomy, bone healing was examined. The tibiae were subjected to biomechanical and histomorphological examinations and microCT analysis. The uteri were weighed and serum for alkaline phosphatase (AP) analysis was stored. All collected data were then statistically analyzed using variance analysis and post-hoc Tukey-Kramer test (p < 0.05). After ovariectomy, all groups with ovariectomized animals showed greater weight gain than the NON-OVX group. The increased feed intake in the ovarectomized groups OVX, OS 0.04, OS 0.4, and OS 4 can be explained by estrogen deficiency, which leads to increased body weight due to various factors. Uteri in the ovariectomized groups appeared significantly lighter than in NON-OVX, indicating successful ovariectomy. In the OS 0.4 and OS 4 groups, the mean uterine weight was higher than in OVX. This suggests an androgen receptor-mediated effect of Ostarine on uterine smooth muscle cells. The significantly increased serum AP levels in OS 4 compared with NON-OVX and OVX suggest an ostarine-mediated enhanced stimulation of osteoblast activity and thus increased bone formation. Ostarine was shown to increase total bone density and dorsal the total callus density and callus area in the OS 4 group compared with the OVX group, thereby improving early fracture healing. Furthermore, Ostarine had an anabolic effect on cortical bone. The biomechanical properties of the fracture bone in the Ostarine-treated groups were comparable to those in the NON-OVX group. In conclusion, treatment with the highest Ostarine dose in group OS 4 resulted in improved early fracture healing, whereas these effects were less evident in the low Ostarine dose groups, OS 0.4 and OS 0.04 . Ostarine may represent a potent drug for the therapy of osteoporosis and for improving fracture healing in an osteoporotic bone. However, further studies regarding the side effects, especially considering the increased uterine weights, are needed.
Keywords: osteoporosis; fracture healing; metaphyseal fracture healing; bone; postmenopausal osteoporosis; SARM

Deutsch

Osteoporose ist eine systemische Skeletterkrankung, welche weltweit eine enorme Belastung für Patienten und Gesundheitssysteme darstellt. Sie bedingt ein erhöhtes Frakturrisiko und erschwert dann die frühe Frakturheilung und die späte Kallusmineralisation, wodurch die Neubildung eines Knochens von minderer Qualität bedingt wird. Daher ist es notwendig, neben optimalen Osteosynthesen zur Frakturstabilisation, auch die medikamentösen Möglichkeiten auszuschöpfen, um den Reparaturprozess des durch Krankheit beeinträchtigten Knochens zu optimieren und zu beschleunigen. In mehreren Studien konnte bereits ein positiver Effekt der selektiven Androgen-Rezeptor-Modulatoren (SARMs), insbesondere von Ostarine (Enobosarm, GTx-024, MK-2866) als klinisch bis dato am besten erforschten SARM, auf den osteoporotischen Knochen festgestellt werden Hierbei wurde die Wirkung auf die Frakturheilung bislang jedoch noch nicht untersucht. Ziel dieser Arbeit war es daher, den Einfluss von Ostarine auf die metaphysäre Frakturheilung im Osteoporosemodell der ovarektomierten Ratte bewerten zu können. Der Versuch wurde mit drei Monate alten Ratten gestartet, welche auf fünf Gruppen á 12 bis 13 Tiere randomisiert verteilt wurden. Eine Gruppe wurde unbehandelt gelassen (NON-OVX), die anderen 4 Gruppen wurden ovarektomiert und nach acht Wochen, wenn eine Osteoporose induziert war, wurde eine bilaterale, metaphysäre Osteotomie der Tibiae bei allen Versuchstieren durchgeführt, welche mittels Plattenosteosynthese stabilisiert wurde. Nach Osteotomie bekamen drei der vier ovarektomierten Versuchsgruppen oral Ostarine (OS; Reinheit > 98%, Biochempartner Co. Ltd ®, Shanghai, China) verabreicht, indem dieser in verschiedenen Konzentrationen (OS 0,04 = 0,04 mg/kg Körpergewicht (KG); OS 0,4 = 0,4 mg/kg Körpergewicht (KG) und OS 4 = 4 mg/kg Körpergewicht (KG)) dem Futter beigemischt wurde. Körpergewicht und Futteraufnahme wurde wöchentlich dokumentiert. Fünf Wochen nach der Osteotomie wurde die Knochenheilung untersucht. Die Tibiae wurden biomechanischen und histomorphologischen Untersuchungen sowie einer MikroCT-Analyse unterzogen. Die Uteri wurden gewogen und Serum für die Analyse der Alkalische Phosphatase (AP) wurde aufbewart. Alle erhobenen Daten wurden anschließend statistisch mittels Varianzanalyse und post-hoc Tukey-Kramer Test ausgewertet (p < 0,05). Nach Ovarektomie zeigte sich in allen Gruppen mit ovarektomierten Tieren eine stärkere Gewichtszunahme als in der Gruppe NON-OVX. Die erhöhte Futteraufnahme in den ovarektomierten Gruppen OVX, OS 0,04, OS 0,4 und OS 4 lässt sich durch die Östrogendefizienz begründen, welche durch verschiedene Faktoren zu einem erhöhten Körpergewicht führt. Die Uteri in den ovarektomierten Gruppen zeigten sich signifikant leichter als in NON-OVX, was für eine erfolgreiche Ovarektomie spricht. In der Gruppe OS 0,4 und OS 4 war das durchschnittliche Uterusgewicht höher als in OVX. Dies deutet auf einen Androgen-Rezeptor-vermittelten Effekt von Ostarine auf die glatten Muskelzellen der Uteri hin. Die in OS 4 signifikant erhöhten AP-Serumspiegel im Vergleich zu NON-OVX und OVX deuten auf einen Ostarine-vermittelte verstärkte Stimulation der Osteoblastenaktivität und somit erhöhten Knochenaufbau hin. Ostarine vermochte es in der Gruppe OS 4, verglichen mit der Gruppe OVX, nachweislich die Gesamtknochendichte und dorsal die Gesamtkallusdichte und Kallusfläche zu steigern und somit die frühe Frakturheilung zu verbessern. Des Weiteren wirkte Ostarine anabol auf die Kortikalis. Die biomechanischen Eigenschaften des Frakturknochens in den Ostarine-therapierten Gruppen waren mit denen der Gruppe NON-OVX zu vergleichen. Zusammenfassend führte die Behandlung mit der höchsten Ostarine-Dosierung in Gruppe OS 4 zur einer verbesserten frühen Frakturheilung, während diese Effekte sich in den Gruppen mit niedriger Ostarine-Dosierung, OS 0,4 und OS 0,04 , weniger zeigten. Ostarine könnte ein potentes Medikament zur Therapie der Osteoporose und zur Verbesserung der Frakturheilung in einem osteoporotischen Knochen darstellen. Allerdings sind weitere Untersuchungen bezüglich der Nebenwirkungen, insbesondere in Anbetracht der gesteigerten Uterusgewichte, anzustreben.
 
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