Körperliche Aktivität als Einflussfaktor auf Neurogenese und neurodegenerative Prozesse im Gyrus Dentatus des Tg4-42 Mausmodells der sporadischen Alzheimer-Krankheit
The Influence of Physical Activity on Neurogenesis and Neurodegenerative Processes in the Dentate Gyrus of the Tg4-42 Mouse Model of Sporadic Alzheimer's Disease
by Anna-Lina Gerberding
Date of Examination:2023-06-13
Date of issue:2023-06-13
Advisor:Prof. Dr. Oliver Wirths
Referee:Prof. Dr. Imke Metz
Referee:Prof. Dr. Ralf Dressel
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9925
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Abstract
English
Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia. Research into the pathophysiological processes involved in AD is essential to develop possible therapeutic approaches. In addition to the occurrence of neurofibrillary tangles, neuroinflammation and neuronal loss, AD is characterized by the appearance of extracellular amyloid plaques. The numerous mouse models of AD show very different characteristics, depending on their genetic background. In particular many mouse models only partially represent the more common sporadic form of AD, because they have mutations typical for familial AD. The Tg4-42 mouse model on the other hand overexpresses one of the most common forms of amyloid-beta (Aβ) and shows AD-typical features without mutations of familial AD. Previous studies on this mouse model have already shown significant neuronal loss and a reduction in neurogenesis in the hippocampus of these animals, accompanied by AD-typical behavioral pathology. The data collected on the Tg4-42 mouse model in this thesis supports these findings. Tg4-42 animals showed a reduction in absolute cell number and a significant reduction in neurogenesis in the dentate gyrus (GD) as well as a reduction of doublecortin-positive cells by ~45% compared to wild-type controls. In addition to collecting further data on this rather young mouse model of AD, this work shed light on the impact of physical activity on AD-typical neuropathology. Epidemiological data from retrospective studies of AD in humans cites physical activity as an important factor influencing disease progression. This study showed that both permanent and intermittent physical activity induced a significant increase in GD neurogenesis in Tg4-42 transgenic mice. The finding of these effects in a mouse model which expresses Aβ without amyloid precursor protein overexpression undermines the role of Aβ peptide in the regulation of hippocampal neurogenesis.
Keywords: Aβ; Alzheimer's disease; Tg4-42 mouse model; Physical activity; Hippocampal neurogenesis; Neurodegeneration
German
Alzheimer-Demenz (AD) stellt die häufigste Form aller Demenzerkrankungen dar. Zur Entwicklung möglicher therapeutischer Ansätze ist eine Erforschung der pathophysiologischen Prozesse im Rahmen der AD unerlässlich. Neben dem Auftreten von Neurofibrillenbündeln, Neuroinflammation und Neuronenverlust wird sie durch das Auftreten extrazellulärer Amyloid-Plaques charakterisiert. Im Rahmen der AD-Forschung sind bereits zahlreiche Mausmodelle entwickelt worden. Mausmodelle der AD weisen je nach genetischem Hintergrund sehr unterschiedliche Merkmale auf. Zahlreiche Mausmodelle bilden insbesondere die deutlich häufiger auftretende sporadische AD nur bedingt ab, da sie über typische Mutationen der familiären AD verfügen. Das Tg4-42 Mausmodell überexprimiert eine der häufigsten Formen des Beta-Amyloid (Aβ) und zeigt AD-typische Merkmale ohne Mutationen der familiären AD. Vorherige Studien zeigten neben AD-typischer Verhaltenspathologie bereits einen signifikanten Neuronenverlust sowie eine Minderung der Neurogenese im Hippocampus der Tiere. Die im Rahmen dieser Arbeit erhobenen Daten zum Tg4-42 Mausmodell unterstützen diese Erkenntnisse. Tg4-42 Tiere zeigten eine Reduktion der absoluten GD-Zellzahl sowie eine signifikante Minderung der Neurogenese im Gyrus Dentatus (GD), einhergehend mit einer Reduktion der Doublecortin-positiven Zellen um ~45 % im Vergleich zu Wildtypkontrollen. Neben der Erhebung weiterer Daten zu diesem recht jungen Mausmodell der AD beleuchtet diese Arbeit den Einfluss von körperlichem Training auf AD-typische Neuropathologie. Epidemiologische Daten aus retrospektiven Studien zur AD am Menschen nennen körperliche Aktivität als wichtigen Einflussfaktor auf den Krankheitsprogress. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass sowohl permanentes als auch intermittierendes Training eine signifikante Steigerung der GD-Neurogenese in transgenen Tg4-42 Mäusen auslöst. Dass dieser Effekt an einem Mausmodell, welches ohne Amyloid-Vorläufer-Protein-Überexpression Aβ exprimiert, festgestellt werden konnte, unterstreicht die Rolle des Aβ Peptids in der Regulation der hippocampalen Neurogenese.
Schlagwörter: Aβ; Alzheimer-Demenz; Tg4-42 Mausmodell; körperliche Aktivität; Neurogenese; Hippocampus; neurodegenerative Prozesse
