| dc.contributor.advisor | Gross, Oliver Prof. Dr. | |
| dc.contributor.author | Troesch, Victoria Juliane Susanne | |
| dc.date.accessioned | 2023-07-13T14:48:29Z | |
| dc.date.available | 2023-08-16T00:50:11Z | |
| dc.date.issued | 2023-07-13 | |
| dc.identifier.uri | http://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?ediss-11858/14772 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9985 | |
| dc.format.extent | XX Seiten | de |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | Einfluss früher medikamentöser Intervention auf Krankheitsverlauf und Zeitpunkt des Nierenversagens bei Patienten mit Alport-Syndrom mit einer p.(Gly624Asp)-Variante im COL4A5-Gen | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | Lifelong effect of early therapy in young patients with the COL4A5 Alport missense variant p.(Gly624Asp) | de |
| dc.contributor.referee | Gross, Oliver Prof. Dr. | |
| dc.date.examination | 2023-08-08 | de |
| dc.description.abstractger | Hintergrund:
ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten haben sich bei Patienten mit Alport-Syndrom (AS) als wirksame Therapie erwiesen. Unklar ist weiterhin, ab welchem Krankheitsstadium eine Therapie begonnen werden sollte. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob und wie eine frühe nephroprotektive Therapie bei Alport-Patienten mit einer p.(Gly624Asp)-Variante im COL4A5-Gen das terminale Nierenversagen verzögern oder sogar lebenslang verhindern kann. Die Variante p.(Gly624Asp) eignet sich besonders gut für diese Fragestellung, da sie zu einem vergleichsweise milden und langsamen Krankheitsverlauf führt. Unbehandelte Verwandte konnten als Vergleichsgruppe dienen.
Methoden:
In dieser teils retrospektiven, teils prospektiven Datenanalyse (NCT02378805) wurden 85 Patienten mit identischer p.(Gly624Asp)-Variante im COL4A5-Gen bezüglich der Endpunkte Nierenfunktion, Nierenversagen und Lebenserwartung in Abhängigkeit vom Zeitpunkt des Therapiebeginns analysiert.
Ergebnisse:
Die ab Stadium 0 oder 1 „(früh“) behandelten Hemizygoten wurden im Mittel seit 7,8 Jahren therapiert und waren in Stadium 2 oder besser. Kein ab Stadium 0 oder 1 behandelter Patient wurde im Beobachtungszeitraum dialysepflichtig. Die ersten ab Stadium 2 („spät“) und im Mittel seit 12,3 Jahren behandelten Patienten haben das Rentenalter erreicht und waren noch in Stadium 3 oder besser. Nur ab Stadium 3 oder gar nicht therapierte Patienten wurden dialysepflichtig. Der Unterschied in Bezug auf das Alter bei Dialysebeginn zwischen unbehandelten und behandelten Hemizygoten war signifikant (p = 0,009): Unbehandelte Hemizygote mit einer p.(Gly624Asp)-Variante wurden im Mittel im Alter von 45,8 13,94 Jahren dialysepflichtig, sehr spät behandelte Hemizygote erst im Mittel mit 51,0 5,66 Jahren. Unbehandelte Hemizygote wiesen zudem eine eingeschränkte Lebenserwartung auf; sie verstarben im Mittel mit 59,5 9,6 Jahren. Heterozygote Anlageträgerinnen entwickelten im Mittel mit 48,3 7,6 Jahren ein dialysepflichtiges Nierenversagen. Keine therapierte heterozygote Patientin wurde dialysepflichtig. Die eGFR aller therapierten erwachsenen Hemizygoten nahm jährlich um 0,35 ml/min/1,73 m2 ab, was bemerkenswert wenig und mit gesunden Individuen vergleichbar ist.
Zusammenfassung:
Die vorliegende Arbeit zeigt, dass eine frühe nephroprotektive Therapie mit ACE-Hemmern oder AT1-Antagonisten den Zeitpunkt des Nierenversagens verzögern und möglicherweise verhindern kann. Unsere Daten verbessern die Evidenzlage für eine präemptive Therapie in frühen Krankheitsstadien aller Patienten mit AS. Besonders wichtig wäre daher die Etablierung früher genetischer Untersuchungen auf Alport-Genvarianten bei Kindern mit glomerulärer Hämaturie. | de |
| dc.description.abstracteng | Background:
ACE-inhibitors (ACEis) and AT1-Antagonist (ARBs) have been established as an effective treatment of Alport syndrome (AS). However, it remained unclear at which stage therapy should be initiated. The present study examined how an early therapy can delay or even prevent end-stage kidney failure (ESKF) in patients with the COL4A5 missense variant p.Gly624Asp. As this variant leads to a comparably mild and slow course of disease, it is especially suitable for the analysis. Untreated relatives could be used as comparison group.
Methods:
In this partly retrospective, partly prospective observational cohort study (NCT02378805) 85 patients with the identical gene variant p.Gly624Asp were analyzed regarding renal function, age at renal failure and life expectancy as endpoints in dependence of time of initiation of therapy.
Results:
Hemizygotes who had therapy starting from stage 0 or 1 (“early therapy”) received therapy for a mean time of 7,8 years and were in stage 2 or better. No patient who received therapy from stage 0 or 1 on developed ESKF in our observation period. The first patients who started therapy in stage 2 (“late therapy”) and received medication for a mean time of 12,3 years reached retirement age and were still in stage 3 or better. Only patients who received very late therapy (from stage 3 on) or patients who did not receive any therapy reached ESKF. The difference between untreated and treated patients regarding age at renal failure was significant (p = 0,009). Untreated hemizygotes developed end stage kidney failure at a mean age of 45,8 13,94 years, very late treated hemizygotes at a mean age of 51,0 5,66 years. Untreated hemizygotes also showed a reduced life expectancy; they died at a mean age of 59,5 9,6. Heterozygous carriers developed renal deficiency requiring dialysis at a mean age of 48,3 7,6, yet no treated heterozygous carrier reached ESKF.
The estimated glomerular filtration rate (eGFR) of all treated adult hemizygotes decreased annually by 0,35 ml/min/1,73 m2 , which is remarkably little and comparable to healthy individuals.
Conclusions:
This study shows that in AS, early nephroprotective therapy with ACEis or ARBs in patients with the missense variant p.Gly624Asp might have the potential to delay or even prevent ESKF. Our data improve the evidence of preemptive therapy in early stages of disease of all patients with AS. Thus, it is key to establish early screening methods such as testing for Alport-related gene variants in children with glomerular haematuria. | de |
| dc.contributor.coReferee | Pauli, Silke J. Prof. Dr. | |
| dc.contributor.thirdReferee | Dressel, Ralf Prof. Dr. | |
| dc.subject.ger | Alport-Syndrom, COL4A5, Nierenversagen, Kollagen IV, p.(Gly624Asp), nephroprotektiv | de |
| dc.subject.eng | Alport syndrome, chronic renal failure, nephroprotective therapy, COL4A5, type IV collagen disease, p.(Gly624Asp) | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-ediss-14772-4 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | Nephrologie (PPN619875828) | de |
| dc.description.embargoed | 2023-08-16 | de |
| dc.identifier.ppn | 1852750855 | |
| dc.notes.confirmationsent | Confirmation sent 2023-07-13T15:15:01 | de |