Dreifarbige STED-Nanoskopie von Calcium-Freisetzungseinheiten in humanem linksventrikulären Gewebe verschiedener Subtypen hochgradiger Aortenklappenstenose

Schönberger, Hanne-Lea

dc.contributor.advisor	Lehnart, Stephan E. Prof. Dr.
dc.contributor.author	Schönberger, Hanne-Lea
dc.date.accessioned	2023-07-24T15:59:37Z
dc.date.available	2023-07-30T00:50:10Z
dc.date.issued	2023-07-24
dc.identifier.uri	http://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?ediss-11858/14792
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.53846/goediss-9990
dc.format.extent	XX Seiten	de
dc.language.iso	deu	de
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
dc.subject.ddc	610	de
dc.title	Dreifarbige STED-Nanoskopie von Calcium-Freisetzungseinheiten in humanem linksventrikulären Gewebe verschiedener Subtypen hochgradiger Aortenklappenstenose	de
dc.type	doctoralThesis	de
dc.title.translated	Tricolor STED nanoscopy of calcium release units in human left ventricular tissue of various subtypes of high-grade aortic valve stenosis	de
dc.contributor.referee	Lehnart, Stephan E. Prof. Dr.
dc.date.examination	2023-08-22	de
dc.description.abstractger	Mittels konfokaler Mikroskopie und STED-Nanoskopie linksventrikulärer Herzmuskelbiopsien von Patienten mit hochgradiger Aortenklappenstenose konnten Mechanismen eines dysfunktionalen kardialen Umbaus auf zellulärer und subzellulärer Ebene untersucht werden. Hierzu wurden echokardiografisch vier Subtypen definiert: Typ I: Vmax ≥ 4 m/s, ΔPmean ≥ 40 mm Hg, LVEF ≥ 50 %; Typ II: Vmax ≥ 4 m/s, ΔPmean ≥ 40 mm Hg, LVEF < 50 %; Typ III: Vmax < 4 m/s, ΔPmean < 40 mm Hg, LVEF < 50%; Typ IV: Vmax < 4 m/s, ΔPmean < 40 mm Hg, LVEF ≥ 50 %, SVI <35 ml/m². Es konnten sowohl auf zellulärer als auch auf subzellulärer Ebene signifikante Unterschiede zwischen den Subtypen festgestellt werden. Besonders Subtyp I und II zeigen Ähnlichkeiten. Beide zeigen deutliche Anzeichen einer Hypertrophie der Kardiomyozyten. Vermutlich ist der erhöhte Druckgradient beider Subtypen (Pmean > 40 mmHg) hier ein entscheidender Einflussfaktor. Bei den Subtypen I-III kommt es zu deutlichen Veränderungen des transversal-axialen Tubulus-Netzwerks: Die Dichte des Netzwerks ist deutlich reduziert. Während alle drei Subtypen stark an transversalen Tubulus-Komponenten verlieren, ist es Subtyp II, der eine deutliche Zunahme axialer Tubulus-Abschnitte zeigt. Diese Veränderungen werden bei Herzinsuffizienz beschrieben und werden mit einer verminderten Kontraktionskraft des Herzens in Zusammenhang gebracht. Die Subtypen I-III zeigen signifikante Hinweise einer RyR2-Custer-Fragmentation. Bei Subtyp III ist die Anzahl detektierbarer kleinerer RyR2-Cluster bei Abnahme der Tubuli-assoziierten RyR2-Clustergröße deutlich erhöht. Die Subtypen I und II zeigen bei der Analyse funktioneller RyR2-Cluster-Gruppierungen ein Missverhältnis zwischen einer reduzierten RyR2-Masse sowie RyR2-Clustergröße und einer Zunahme der Dichte Gruppierungs-assoziierter RyR2-Cluster. Subtyp IV weicht in seinen zellulären Veränderungen von den anderen Subgruppen ab. Das Tubulussystem ist in seiner Orientierung und Ausprägung strukturell wenig verändert. Es gibt weniger Tubuli-assoziierte RyR2-Cluster, die jedoch signifikant vergrößert sind. Gleichzeitig ist eine Verschiebung hin zu mehr solitär, vom Tubulussystem unabhängig, stehenden RyR2-Clustern zu beobachten. Diese Veränderungen werden mit einem erhöhtem arrhythmogenen Potential in Zusammenhang gebracht. Des Weiteren kommt es bei Subtyp IV zu einer vermehrten Ablagerung von Lipofuscinbestandteilen innerhalb der Kardiomyozyten. Vielleicht ist dies durch erhöhten oxidativen Stress unter anderem durch reaktive Sauerstoffspezies und eine mangelnde Fähigkeit zur Autophagie bedingt. Die Ergebnisse zeigen deutliche Unterschiede zwischen den echokardiografisch definierten Subtypen. Diese Unterschiede auf Myokardebene könnten Relevanz im Bezug auf die Myokardfunktion haben und eine differenzierte Herangehensweise und Therapie einzelner Aortenklappenstenose-Subtypen notwendig machen.	de
dc.description.abstracteng	Confocal microscopy and STED nanoscopy of left ventricular myocardial biopsies from patients with severe aortic valve stenosis were used to investigate mechanisms of dysfunctional cardiac remodeling at the cellular and subcellular level. For this purpose, four subtypes were defined by echocardiography: Type I: Vmax ≥ 4 m/s, ΔPmean ≥ 40 mm Hg, LVEF ≥ 50 %; Type II: Vmax ≥ 4 m/s, ΔPmean ≥ 40 mm Hg, LVEF < 50 %; Type III: Vmax < 4 m/s, ΔPmean < 40 mm Hg, LVEF < 50%; Type IV: Vmax < 4 m/s, ΔPmean < 40 mm Hg, LVEF ≥ 50 %, SVI <35 ml/m². Significant differences between the subtypes were found at both the cellular and subcellular level. Subtypes I and II in particular show similarities. Both show clear signs of hypertrophic cardiomyocytes. Presumably, the increased pressure gradient of both subtypes (Pmean > 40 mmHg) is a decisive influencing factor here. In subtypes I-III, there are significant changes in the transverse-axial tubule network: The density of the network is significantly reduced. While all three subtypes lose a lot of transverse tubule components, it is subtype II that shows a significant increase in axial tubule sections. These changes are described in heart failure and are associated with reduced contractile force of the heart. Subtypes I-III show significant evidence of RyR2-Custer fragmentation. In subtype III, the number of detectable smaller RyR2 clusters is significantly increased with a decrease in the tubule-associated RyR2 cluster size. Subtypes I and II show a mismatch between a reduced RyR2 mass and RyR2 cluster size and an increase in the density of grouping-associated RyR2 clusters in the analysis of functional RyR2 cluster groupings. Subtype IV differs from the other subgroups in its cellular changes. The tubule system is structurally little changed in its orientation and expression. There are fewer tubule-associated RyR2 clusters that are significantly enlarged. At the same time, a shift towards more solitary, independent of the tubule system, standing RyR2 clusters can be observed. These changes are associated with increased arrhythmogenic potential. Furthermore, subtype IV leads to an increased deposition of lipofuscin components within the cardiomyocytes. Perhaps this is due to increased oxidative stress related to reactive oxygen species and a lack of ability to autophagy. The results show clear differences between the echocardiographically defined subtypes. These differences at the myocardial level could have relevance with regard to myocardial function and require a differentiated approach and therapy of individual aortic valve stenosis subtypes.	de
dc.contributor.coReferee	Zeisberg, Elisabeth Prof. Dr.
dc.subject.ger	Aortenklappenstenose	de
dc.subject.ger	Tubulusnetzwerk	de
dc.subject.ger	Herzmuskelzellen	de
dc.subject.ger	Herzinsuffizienz	de
dc.subject.ger	Ryanodinrezeptor	de
dc.subject.ger	Calciumfreisetzungseinheiten	de
dc.subject.ger	T-Tubulus	de
dc.subject.ger	STED-Mikroskopie	de
dc.subject.eng	tubular network	de
dc.subject.eng	aortic valve stensosis	de
dc.subject.eng	heart failure	de
dc.subject.eng	ryanodine receptor 2	de
dc.subject.eng	RyR2	de
dc.subject.eng	cardiomyocyte	de
dc.subject.eng	t-tubule	de
dc.subject.eng	STED	de
dc.subject.eng	calcium release units	de
dc.identifier.urn	urn:nbn:de:gbv:7-ediss-14792-9
dc.affiliation.institute	Medizinische Fakultät	de
dc.subject.gokfull	Medizin (PPN619874732)	de
dc.description.embargoed	2023-07-30	de
dc.identifier.ppn	1853608246
dc.notes.confirmationsent	Confirmation sent 2023-07-24T19:45:01	de

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