Die Beeinflussung des kanonischen Wnt-Signalwegs und ihre Auswirkungen auf die Radio- und Radiochemotherapieresistenz des Ösophaguskarzinoms
Wnt/β-catenin signaling mediates resistance of esophageal cancer to radio(chemo)therapy
von Karl Burkhard Schütz
Datum der mündl. Prüfung:2023-11-29
Erschienen:2023-11-09
Betreuer:PD Dr. Marian Grade
Gutachter:PD Dr. Leif Hendrik Dröge
Gutachter:Prof. Dr. Margarete Schön
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http://dx.doi.org/10.53846/goediss-10179
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Zusammenfassung
Englisch
Esophageal cancer is the eighth most common tumor entity with an increase in prevalence. Possible treatment regimens include radical surgery and/or radio(chemo)therapy. Latter is especially important for locally advanced carcinoma. Unfortunately, the clinical response is highly heterogenous, ranging from complete remission to total resistance, thus resulting in bad prognosis. Therefore, revealing the mechanisms of radio resistance is of the utmost importance. In previous studies, we demonstrated that TCF7L2, a transcription factor of Wnt/β-catenin signaling, is highly expressed in radio resistant colorectal cancer cells and that inhibition of TCF7L2 sensitizes a priori resistant colorectal cancer cells to irradiation. Further experiments indicated that Wnt/β-catenin signaling mediates radio(chemo)resistance in colorectal cancer. The aim of this dissertation was to examine if Wnt/β-catenin signaling also mediates radio(chemo)therapy resistance in esophageal cancer. For the experiments six esophageal cancer cell lines with different histological origins were used: OE-19, OE.33, OAC-P4C, FLO-1 (adeno carcinoma); Kyse-150, Kyse-180 (squamous cell carcinoma). The inhibition of Wnt/β-catenin signaling via siRNA-mediated silencing of β-catenin lead to significant radio(chemo)therapy sensitization of OE-33 and OE-19. Using fractionated irradiation instead of flat irradiation whilst inhibition of Wnt/β-catenin signaling via siRNA-mediated silencing of β-catenin lead to a slight radio(chemo)therapy sensitization of Kyse-150, though the phenotype was still very resistant. The effect of the siRNA could only be partially recreated by treatment with the small molecule inhibitor XAV939 OE-33 and OE-19 cells. Taken together, the Wnt/β-catenin signaling seems to play a central role in mediating radio(chemo)resistance of esophageal cancer and represents a potential therapeutic target in future therapeutic applications.
Keywords: Wnt/β-catenin signaling; radiotherapy; esophageal cancer; resistance; sensitization
Deutsch
Das Ösophaguskarzinom stellt die achthäufigste Tumorentität weltweit dar mit steigender Prävalenz. Neben der radikalen chirurgischen Resektion kommt der Radio(chemo)therapie, insbesondere bei lokal fortgeschrittenen Tumoren, eine herausragende Bedeutung zu. Leider ist das Ansprechen der Tumore auf die Radio(chemo)therapie heterogen. Ein Teil der Tumore weist eine hohe Strahlentherapieresistenz auf, was zu Nichtansprechen oder Rezidiven und damit einer schlechten Prognose führt. Der Überwindung der Strahlenresistenz durch Aufdeckung der zugrundeliegenden Mechanismen kommt daher eine hohe Bedeutung zu. In vorangegangenen Studien unserer Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass TCF7L2 (ein Transkriptionsfaktor des Wnt/β-Catenin-Signalwegs) in radioresistenten kolorektalen Zellen übermäßig stark exprimiert ist, und dass eine Inhibierung von TCF7L2 zu einer Radio(chemo)sensibilisierung führt. In weiterführenden Experimenten wurde gezeigt, dass der Wnt/β-Catenin-Signalweg eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung von Radio(chemo)therapieresistenz spielt. In dieser Doktorarbeit wurde untersucht, ob der Wnt/β-Catenin-Signalweg ebenfalls eine zentrale Rolle bei der Vermittlung von Radio(chemo)therapieresistenz im Ösophaguskarzinom einnimmt. Hierfür erfolgten Experimente mit sechs Ösophaguskarzinomzelllinien verschiedenen Ursprungs: OE-19, OE33, OAC-P4C, FLO-1 (Adenokarzinom); Kyse-150, Kyse-180 (Plattenepithelkarzinom). Die Inhibition des Wnt/β-Catenin-Signalwegs mittels siRNA gegen β-Catenin führte zu einer signifikanten Radio(chemo)therapiesensibilisierung von OE-33 und OE-19. Die gleichzeitige Anwendung von fraktionierter Bestrahlung sowie Inhibition des Wnt/β-Catenin-Signalwegs führte nur zu einer Verbesserung der Radio(chemo)therapiesensibilität für Kyse-150, welche aber immer noch einen sehr resistenten Phänotyp aufzeigt. Die Behandlung mit dem kleinmolekularen Wnt/β-Catenin-Signalweg-Inhibitor XAV939 führte nur zu einer Radio(chemo)therapiesensibilisierung von OE-19 und OE-33. Somit konnten wir zeigen, dass der Wnt/β-Catenin-Signalweg eine Rolle bei der Vermittlung von Radioresistenz in ausgewählten Ösophaguskarzinomzelllinien spielt, und dass die Beeinflussung des kanonischen Wnt-Signalwegs somit einen möglichen neuen therapeutischen Ansatz in der Behandlung des Ösophaguskarzinoms darstellen könnte.
Schlagwörter: Wnt/β-Catenin-Signalweg; Radiotherapie; Ösophagus Karzinom; Resistenz; Sensibilisierung
