Evaluation des therapeutischen Potentials von intravenös appliziertem Metallothionein-II im Schlaganfall Modell der Maus unter Thrombolyse

Evaluation of the therapeutic potential of intravenous metallothionein-II in the mouse stroke model undergoing thrombolysis.

by Manuel Khajehalichalehshtari
Doctoral thesis
Date of Examination:2024-04-09
Date of issue:2024-03-27
Advisor:Prof. Dr. George Trendelenburg
Referee:Prof. Dr. George Trendelenburg
Referee:Prof. Dr. Andreas Schaper
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-10415

 

 

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Abstract

English

Stroke is the second leading cause of death worldwide. The only available drug therapy is thrombolysis using recombinant tissue-specific plasminogen activator (rtPA), which can only be used to a limited extent due to the timeframe of 4.5 hours. Drug-based neuroprotective therapy is a starting point for improving neurological outcome. The present study investigated the neuroprotective potential of intravenous metallothionein-II under thrombolysis with rtPA in cerebral ischemia using 45 min MCAO and 48 h reperfusion. Metallothionein is an ubiquitously expressed low molecular weight protein that is upregulated during hypoxic stress-induced inflammation. It exhibits antioxidant properties and MT-II deficiency leads to increased ischemic damage in vitro and in vivo. Direct and indirect infarct volumetry, edematous swelling and immunohistochemical staining based on quantification of NeuN- and Iba1-positive cells showed no significant differences between treatment groups. The neuroscores, the Bederson score and the modified Neurological Severity Score (mNSS), were also not significantly different. In the survival statistics, we see a significant survival rate of all animals treated with MT-II including the animals treated with the combination of rtPA and MT-II. Neuroprotective and neurotoxic mechanisms of action were not detectable for either MT-II or rtPA in our experimental setup. However, the survival advantage seen in animals treated with MT-II is a promising starting point for further investigations.
Keywords: Stroke; MCAO; rtPA; Metallothionein-II

German

Der Schlaganfall ist die zweithäufigste Todesursache weltweit. Die einzige medikamentöse Therapie ist die Thrombolyse mittels rekombinantem gewebsspezifischem Plasminogenak-tivator (rtPA), die aufgrund des Zeitfensters von 4,5 h nur begrenzt eingesetzt werden kann. Die medikamentöse neuroprotektive Therapie ist ein Ansatzpunkt zur Verbesserung des neurologischen Outcomes. In der vorliegenden Arbeit wird das neuroprotektive Potential von intravenös appliziertem Metallothionein-II unter Thrombolyse mit rtPA bei zerebraler Ischämie mittels 45 min MCAO und 48 h Reperfusion untersucht. Metallothionein ist ein ubiquitär exprimiertes Protein mit niedrigem Molekulargewicht, welches bei hypoxisch stressinduzierter Inflammation eine Hochregulation erfährt. Es zeigt Eigenschaften als Antioxidans und ein MT-II Mangel führt zur Steigerung von ischämischer Schädigung in vitro und in vivo. Die direkte und indirekte Infarktvolumetrie, die ödematöse Schwellung sowie die immunhistochemischen Färbungen basierend auf der Quantifizierung von NeuN- und Iba1-positiven Zellen zeigten keine signifikanten Unterschiede. Die Neuroscores, der Bederson Score sowie der modified Neurological Severity Score (mNSS), waren ebenfalls nicht signifikant unterschiedlich. In der Überlebensstatistik sehen wir ein signifikantes Überleben aller Versuchstiere, die mit MT-II behandelt worden sind einschließlich der Versuchstiere, die mit der Kombination aus rtPA und MT-II behandelt wurden. Es sind in unserem Versuchsaufbau weder für MT-II noch für rtPA neuroprotektive oder neurotoxische Wirkmechanismen nachweisbar, obwohl der Überlebensvorteil für MT-II applizierte Tiere ein verheißungsvoller Ausgangspunkt für weitere Untersuchungen ist.
Schlagwörter: Schlaganfall
 
Statistik