| dc.contributor.advisor | Schildhaus, Hans-Ulrich Prof. Dr. | |
| dc.contributor.author | Cron, Dana Alina | |
| dc.date.accessioned | 2024-07-18T17:06:23Z | |
| dc.date.issued | 2024-07-18 | |
| dc.identifier.uri | http://resolver.sub.uni-goettingen.de/purl?ediss-11858/15378 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-10598 | |
| dc.format.extent | 65 | de |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | Klinische Validierung hochgradiger MET-Amplifikationen in nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | Clinical validation of high-level MET amplifications in non-small-cell lung cancer | de |
| dc.contributor.referee | Ströbel, Philipp Prof. Dr. | |
| dc.date.examination | 2024-09-18 | de |
| dc.description.abstractger | Lungenkrebs ist nach wie vor eine der häufigsten Krebsarten weltweit. Trotz intensiver Forschung sind die Überlebensaussichten besonders bei fortgeschrittenen Stadien oder bei Metastasierung außerordentlich schlecht.
Die MET-Tyrosinkinase, der Rezeptor für den Hepatocyte Growth Factor, kann überexprimieren und so zu einem aggressiveren Tumorwachstum führen. MET-Amplifikationen kommen bei zahlreichen humanen Tumoren vor. Die Prävalenz der MET-amplifizierten Patienten mit NSCLC wird, je nach Detektionsmethode, mit 1 bis 38,9 % angegeben.
Zur Behandlung solcher MET-Amplifikationen konnte in vorläufigen Studien für MET-Inhibitoren (Tyrosinkinaseinhibitoren) eine Wirksamkeit gezeigt werden, wobei offenbar ein Gen-Dosis-Effekt besteht. Das bedeutet möglicherweise, dass vor allem Tumore mit hohem Amplifikations-Niveau besser auf eine entsprechende Behandlung ansprechen.
Bisher ist jedoch unklar, wo der Cut-off für eine hochgradige MET-Amplifikation anzusetzen ist. Ferner besteht Unklarheit darüber, ob eine hochgradige MET-Amplifikation eine echte onkogene Treiberläsion ist, die mit einem eigenen spezifischen Phänotyp der Tumorerkrankung einhergeht.
In dieser retrospektiv durchgeführten Studie konnte bei Patienten mit NSCLC eine Prävalenz von MET-Amplifikationen jeglicher Höhe von 37,8 % festgestellt werden.
Darüber hinaus wurde eine neue spezifische Subgruppe von Patienten mit NSCLC beschrieben, die sich durch eine besonders hohe MET-Genkopienzahl auszeichnet. Dafür wurde ein unselektiertes Kollektiv aus 373 NSCLC-Patienten auf das Vorliegen von Genkopienzahlerhöhungen mittels FISH analysiert und die Patienten ermittelt, deren MET- Genkopienzahl über der 90. Perzentile der durchschnittlichen Genkopienzahlen lag, da, neben anderen Parametern wie der MET/CEN 7 Ratio und dem Anteil der Tumorzellen mit MET-Genkopienzahlerhöhungen, die reine MET-Genkopienzahl die breiteste numerische Verteilung aufwies. Daraus folgend wurde die Top-Level-MET-Amplifikations-Kategorie durch eine Genkopienzahl von mindestens zehn Kopien pro Tumorzelle festgelegt. Diese Arbeit liefert den ersten Hinweis, dass Tumoren mit diesem speziellen Genotyp einen Anteil von ca. 1 – 2 % an allen NSCLC ausmachen.
Ferner wurden die Fälle, die diesem neudefinierten Kriterium entsprachen, mit klinischen sowie morphologischen Gesichtspunkten korreliert. Das Hauptaugenmerk der vorliegen den Arbeit lag auf dem klinischen Outcome der betroffenen Patienten: Unter allen getesteten Parametern (wie z. B. Stadium, Histotyp oder molekularpathologische Subtypen) konnte gezeigt werden, dass das Überleben von Patienten mit Top-Level-MET-Amplifikation zum einen signifikant kürzer ist als in geringer MET-amplifizierten Gruppen (medianes OS 8,2 Monate vs. 23,6 Monate) und zum anderen damit die höchste Wahrscheinlichkeit an dieser Erkrankung zu versterben einhergeht (Hazard Ratio: 3,61). Folglich konnte die Top-Level-MET-Amplifikation als unabhängiger prognostischer Marker etabliert werden.
In Anbetracht der Tatsache, dass Patienten dieser speziellen Subgruppe mit dem schlechtesten Outcome im Vergleich zu niedrigeren MET-Amplifikationsstufen rechnen müssen, sollte in zukünftigen prospektiven randomisierten klinischen Studien zu MET- Tyrosinkinaseinhibitoren in erster Linie diesen Patienten ein schnellerer Zugang zu diesen Substanzen ermöglicht werden. Ein positiver Effekt dieser Medikamente könnte sonst durch eine zu späte Gabe maskiert werden. Darüber hinaus wäre es sinnvoll laufende oder bereits abgeschlossene Studien zum Erfolg von MET-Inhibitoren im Hinblick auf das An- sprechen bei MET-Top-Level-amplifizierten Patienten erneut zu analysieren.
Darüber hinaus wurde ein besonderer histologisch/morphologischer Phänotyp dieser Subgruppe beobachtet: Es handelte sich in der Top-Level-Gruppe ausnahmslos um gering differenzierte Adenokarzinome vom prädominant soliden Subtyp mit pleomorphen Anteilen und kann demnach aktuell nicht in die gültige WHO-Klassifikation der Lungentumore eingeordnet werden. Das Vorhandensein hochgradiger MET-Amplifikation scheint dabei gleichzeitige EGFR-, ALK- und/oder ROS-Veränderungen auszuschließen. KRAS- und MET-Mutationen können jedoch durchaus parallel auftreten.
NSCLC-Patienten mit Top-Level-MET-Amplifikation leiden an einem höchst aggressiven und tödlichen Tumor, der kaum auf herkömmliche Chemotherapie oder Immuntherapie anspricht. Die extrem kurze Lebenserwartung ab Diagnosestellung macht eine frühzeitige und vor allem effektive Behandlung allerdings noch notwendiger aber gleichzeitig auch herausfordernder. | de |
| dc.description.abstracteng | Lung cancer remains one of the most common types of cancer worldwide. Despite intensive research, the prospects for survival are extremely poor, especially in advanced stages or in the event of metastasis.
MET tyrosine kinase, the receptor for hepatocyte growth factor, can be overexpressed, leading to more aggressive tumor growth. MET amplifications occur in numerous human tumors. The prevalence of MET-amplified patients with NSCLC is reported to be 1 to 38.9%, depending on the detection method.
To treat such MET amplifications, MET inhibitors (tyrosine kinase inhibitors) have been shown to be effective in preliminary studies, although there appears to be a gene dose effect. This may mean that tumors with a high level of amplification in particular respond better to appropriate treatment.
However, it is still unclear where the cut-off for high-level MET amplification should be set. Furthermore, it is unclear whether high-grade MET amplification is a true oncogenic driver lesion that is associated with its own specific tumor disease phenotype.
This retrospective study found a prevalence of 37.8% of MET amplifications of any level in patients with NSCLC.
In addition, a new specific subgroup of patients with NSCLC has been described, which is characterized by a particularly high MET gene copy number. For this purpose, an unselected collective of 373 NSCLC patients was analyzed for the presence of gene copy number increases using FISH and the patients were identified whose MET gene copy number was above the 90th percentile of the average gene copy numbers, as, in addition to other parameters such as the MET/CEN 7 ratio and the proportion of tumor cells with MET gene copy number increases, the pure MET gene copy number had the broadest numerical distribution. Consequently, the top-level MET amplification category was determined by a gene copy number of at least ten copies per tumor cell. This work provides the first indication that tumors with this specific genotype account for approximately 1 – 2% of all NSCLC.
Furthermore, the cases that met this newly defined criterion were correlated with clinical and morphological aspects. The main focus of the present work was on the clinical outcome of the affected patients: among all tested parameters (such as stage, histotype or molecular pathological subtypes) it was shown that the survival of patients with top-level MET amplification was significantly shorter than in less MET-amplified groups (median OS 8.2 months vs. 23.6 months) and, on the other hand, it is associated with the highest probability of dying from this disease (hazard ratio: 3.61). Consequently, top-level MET amplification could be established as an independent prognostic marker.
Given that patients in this specific subgroup face the worst outcome compared to lower MET amplification levels, future prospective randomized clinical trials of MET tyrosine kinase inhibitors should primarily provide these patients with faster access to these substances. A positive effect of these medications could otherwise be masked by administering them too late. In addition, it would be useful to reanalyze ongoing or already completed studies on the success of MET inhibitors with regard to response in MET top-level amplified patients.
In addition, a special histological/morphological phenotype of this subgroup was observed: the top-level group were all poorly differentiated, predominantly solid adenocarcinomas with pleomorphic features and therefore cannot currently be classified in the valid WHO classification of lung tumors. The presence of high-level MET amplification seems to exclude simultaneous EGFR, ALK and/or ROS changes. However, KRAS and MET mutations can certainly occur in parallel.
NSCLC patients with top-level MET amplification suffer from a highly aggressive and lethal tumor that is poorly responsive to conventional chemotherapy or immunotherapy. The extremely short life expectancy from diagnosis makes early and, above all, effective treatment even more necessary but at the same time more challenging. | de |
| dc.contributor.coReferee | Bleckmann, Annalen Prof. Dr. | |
| dc.contributor.thirdReferee | Schön, Margarete Prof. Dr. | |
| dc.subject.ger | MET-Amplifikation | de |
| dc.subject.ger | MET-Genkopienzahlerhöhung | de |
| dc.subject.ger | NSCLC | de |
| dc.subject.ger | Lungenkrebs | de |
| dc.subject.ger | Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) | de |
| dc.subject.ger | Mesenchymal-epithelial-transition-Rezeptor | de |
| dc.subject.ger | High-Level-MET-Amplifikation | de |
| dc.subject.eng | MET-Gene-copy-number-gain | de |
| dc.subject.eng | MET amplification | de |
| dc.subject.eng | mesenchymal-epithelial-transition receptor | de |
| dc.subject.eng | non-small-cell lung cancer | de |
| dc.subject.eng | lung cancer | de |
| dc.subject.eng | fluorescence-in-situ-hybridization (FISH) | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-ediss-15378-1 | |
| dc.date.embargoed | 2024-10-16 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | Pathologie / Pathologische Anatomie / Histopathologie / Zytopathologie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619875674) | de |
| dc.subject.gokfull | Onkologie (PPN619875895) | de |
| dc.description.embargoed | 2024-10-16 | de |
| dc.identifier.ppn | 1895958970 | |
| dc.notes.confirmationsent | Confirmation sent 2024-07-18T19:45:01 | de |