Evaluation potentieller Prädiktoren für Zytostatika-assoziierte unerwünschte Wirkungen in der Therapie des Adenokarzinoms des Pankreas
Evaluation of potential predictors for cytotoxic drug-associated adverse effects in the treatment of pancreatic adenocarcinoma
von Nadine Anja Eder
Datum der mündl. Prüfung:2024-08-29
Erschienen:2024-07-31
Betreuer:PD Dr. Alexander König
Gutachter:PD Dr. Alexander König
Gutachter:PD Dr. Markus Schirmer
Zum Verlinken/Zitieren:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-10646
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Zusammenfassung
Englisch
Pancreatic ductal adenocarcinoma is a common neoplasm of the gastrointestinal tract and is characterized by an unfavorable prognosis. The disease is usually only diagnosed in advanced stages, so that resection of the tumor as the only potentially curative treatment option is usually no longer useful. Palliative cytostatic systemic therapy is currently the first-choice treatment option for advanced pancreatic cancer. Due to its favorable toxicity profile, gemcitabine was the most important therapeutic agent in the treatment of pancreatic cancer for a long time. The approach in the palliative situation changed fundamentally after completion of the PRODIGE 4/ACCORD 11 study. For the first time, a significant tumor response and prolonged overall survival were achieved by using the Folfirinox regimen. However, due to the significantly higher incidence of adverse effects with Folfirinox, this treatment option is only recommended for younger patients with a good performance status. However, to date there are no predictive markers that can reliably predict a potential treatment response or the occurrence of toxicities using the individual treatment regimens or their combinations in patients with advanced pancreatic cancer. The present study therefore investigates possible predictors of cytostatic-associated adverse effects. The predictors to be evaluated are clinical factors such as age, initial situation of the disease, comorbidity and gender. For this purpose, these parameters of 76 patients with pancreatic cancer who were treated with gemcitabine or folfirinox at the University Medical Center Göttingen between 2010 and 2016 were compared, statistically evaluated and classified according to Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0. Nephrotoxicity, hematotoxicity, hepatotoxicity and symptomatic adverse effects were evaluated. The collective was stratified into groups according to age (under 65 years and 65 years or older), initial state of the disease (locally advanced or metastasized) and gender and evaluated for cytostatic-associated adverse effects. To investigate the influence of age on adverse effects during chemotherapy, clinical parameters of patients under and over 65 years of age were compared. The drop in platelet count in older patients under gemcitabine was the only parameter that was statistically significant. No other statistically significant differences in hemato-, hepato-, and nephrotoxicity under gemcitabine and folfirinox could be demonstrated between young and older patients. Grade 4 or 5 toxicities did not occur in either older or younger patients under chemotherapy. To investigate the initial state of the disease as a predictor of adverse effects during chemotherapy, clinical parameters of patients with metastases and patients with locally advanced disease were compared. The difference between the platelet counts of patients with metastases and patients with locally advanced disease under gemcitabine was statistically significant. No other significant differences in hemato-, hepato- and nephrotoxicity were detectable under gemcitabine and folfirinox. Grade 4 or 5 toxicities occurred neither in patients with metastases nor in patients with locally advanced disease. The influence of gender on cytostatic-associated adverse effects was investigated in the last step of the study. During treatment with gemcitabine, the difference in the leukocyte drop between men and women was statistically significant. No other significant differences in clinical parameters between men and women under gemcitabine and folfirinox were detectable. Grade 4 or 5 toxicities did not occur in either men or women. Age at diagnosis or initiation of therapy, comorbidity or tumor status, and gender could not be identified in our studies as predictors of cytotoxic drug-associated adverse effects during treatment with gemcitabine or folfirinox.
Keywords: pancreatic ductal adenocarcinoma; cytostatic therapy
Deutsch
Das duktale Adenokarzinom des Pankreas stellt eine häufige Neoplasie des Gastrointestinaltraktes dar und ist durch eine ungünstige Prognose gekennzeichnet. Die Diagnose der Erkrankung wird meist erst in fortgeschrittenen Stadien gestellt, sodass die Resektion des Tumors als einzige potentiell kurative Therapieoption meist nicht mehr sinnvoll ist. Die palliative zytostatische Systemtherapie ist aktuell die Therapieoption der ersten Wahl für das fortgeschrittene Pankreaskarzinom. Aufgrund seines günstigen Toxizitätsprofils stellte Gemcitabin für lange Zeit das wichtigste Therapeutikum in der Therapie des Pankreaskarzinoms dar. Das Vorgehen in der palliativen Situation änderte sich grundlegend nach Abschluss der PRODIGE 4/ACCORD 11-Studie. Erstmalig konnte ein signifikantes Tumoransprechen sowie ein verlängertes Gesamtüberleben durch Verwendung des Folfirinox-Regimes erreicht werden. Aufgrund der unter Folfirinox signifikant häufiger auftretenden unerwünschten Wirkungen, wird diese Therapieoption jedoch nur für jüngere Patienten mit gutem Performance Status empfohlen. Es gibt jedoch bis heute keine prädiktiven Marker, die ein potentielles Therapieansprechen oder das Auftreten von Toxizitäten unter Verwendung der einzelnen Therapieregime bzw. deren Kombinationen bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom zuverlässig vorhersagen können. Die vorliegende Arbeit untersucht deshalb mögliche Prädiktoren für Zytostatika-assoziierte unerwünschte Wirkungen. Bei den zu evaluierenden Prädiktoren handelt es sich um klinische Faktoren wie das Lebensalter, Ausgangssituation der Erkrankung, Komorbidität und das Geschlecht. Hierfür wurden diese Parameter von 76 Patienten mit Pankreaskarzinom, die von 2010 – 2016 an der Universitätsmedizin Göttingen mit Gemcitabin oder Folfirinox behandelt wurden, verglichen, statistisch ausgewertet und nach Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 eingeteilt. Bewertet wurden Nephrotoxizität, Hämatotoxizität, Hepatotoxizität und symptomatische unerwünschte Wirkungen. Das Kollektiv wurde in Gruppen nach Alter (unter 65 Jahre und 65 Jahre oder älter), Ausgangssituation der Erkrankung (lokal fortgeschritten oder metastasiert) und Geschlecht stratifiziert und bezüglich Zytostatika- assoziierter unerwünschter Wirkungen evaluiert. Um den Einfluss des Alters auf unerwünschte Wirkungen unter Chemotherapie zu untersuchen, wurden klinische Parameter von Patienten unter und über 65 Jahren verglichen. Der Abfall der Thrombozytenzahl bei älteren Patienten unter Gemcitabin war als einziger Parameter statistisch signifikant. Es ließen sich keine weiteren statistisch signifikanten Unterschiede in Hämato-, Hepato-, und Nephrotoxizitäten unter Gemcitabin und Folfirinox zwischen jungen und älteren Patienten nachweisen. Toxizitäten Grad 4 oder 5 kamen weder bei älteren noch bei jüngeren Patienten unter Chemotherapie vor. Um die Ausgangssituation der Erkrankung als Prädiktor für unerwünschte Wirkungen unter Chemotherapie zu untersuchen, wurden klinische Parameter von Patienten mit Metastasen und Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung verglichen. Der Unterschied zwischen den Thrombozytenzahlen von Patienten mit Metastasen und Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung unter Gemcitabin war dabei statistisch signifikant. Weitere signifikante Unterschiede in Hämato-, Hepato- und Nephrotoxiziäten waren unter Gemcitabin und Folfirinox nicht nachweisbar. Toxizitäten Grad 4 oder 5 traten weder bei Patienten mit Metastasen noch bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung auf. Der Einfluss des Geschlechts auf Zytostatika-assoziierte unerwünschte Wirkungen wurde im letzten Schritt der Arbeit untersucht. Unter der Therapie mit Gemcitabin war der Unterschied im Leukozyten-Abfall zwischen Männern und Frauen statistisch signifikant. Weitere signifikante Unterschiede der klinischen Parameter zwischen Männern und Frauen unter Gemcitabin und Folfirinox waren nicht nachweisbar. Toxizitäten Grad 4 oder 5 kamen weder bei Männern noch bei Frauen vor. Das Lebensalter bei Diagnosestellung bzw. Therapiebeginn, die Komorbidität bzw. der Tumorstatus sowie das Geschlecht, konnten in unseren Untersuchungen nicht als Prädiktoren für Zytostatika-assoziierte unerwünschte Wirkungen während der Behandlung mit Gemcitabin oder Folfirinox identifiziert werden.
Schlagwörter: Pankreaskarzinom; Chemotherapie Pankreaskarzinom
