Totale neoadjuvante Therapie des Rektumkarzinoms – Sicherheit, Durchführbarkeit und Wirksamkeit – (Langzeit-) Ergebnisse eines monozentrischen Patientenkollektivs

by Timotheus Ritter-Vanfloorop née Ritter
Doctoral thesis
Date of Examination:2024-09-04
Date of issue:2024-08-16
Advisor:Prof. Dr. Torsten Liersch
Referee:Prof. Dr. Torsten Liersch
Referee:Prof. Dr. Julie Schanz
Referee:Prof. Dr. Margarete Schön
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-10659

 

 

Files in this item

Name:Dissertation_Ritter-Vanfloorop_Timotheus_202...pdf
Size:8.72Mb
Format:PDF

This file will be freely accessible after 2024-10-02.

Abstract

English

The aim of the present thesis was to evaluate safety, feasibility and efficacy of a total neoadjuvant therapy (TNT) for patients with locally advanced rectal cancer (LARC; cUICC stages II - IV; mid and lower rectum; lower tumor margin < 12 cm from the anal verge). All patients (n = 62) were treated as part of the TransValid- KFO179/GRCSG-B-phase-I/II-trial (EudraCT no.: 2011-004228-37; WHO-UTN- U1111-1132-0235;) and the preceding proof-of-concept phase for the first time in Germany with TNT, i. e. with a preoperative 5-fluorouracil-based (5-FU) chemoradiotherapy (preopCRT) + oxaliplatin (OX), followed by a FOLFOX consolidation chemotherapy (kCTx; 3 courses) and a quality-controlled total mesorectal excision (TME). The aim of the TNT was to achieve a higher rate of pathologically confirmed complete remissions (pCR), a higher CTx adherence and survival benefits with an acceptable rate of TNT-associated toxicities (CTC-AE classification) compared to standard multimodal therapy (MMT; preopCRT → TME → adjuvant (ad) CTx). TNT proved to be a highly effective and time efficient MMT with low rates of adverse events and high adherence, especially to kCTx. In 96.7 %, kCTx was performed completely ± dose reductions vs. adCTx initiation in < 75 % using standard MMT. Furthermore, kCTx-associated toxicities (grade ≥ 3) were considerably lower (< 14 %) than grade ≥ 3 toxicities of adCTx (> 35 %) in standard MMT. The high efficacy of TNT was demonstrated, for example, by the fact that a LARC assessed as prognostically unfavorable at initial diagnosis due to lymph node metastases, the cT status or a positive circumferential resection margin (in MRI) could be converted into a prognostically more favorable malignoma situation by downsizing / -staging with TNT. Despite the kCTx being shortened to 3 single applications, TNT was not inferior to standard MMT in terms of the 5-year DFS (~ 70 %) and the rate of distant metastases (22.5 %). In addition, univariable and multivariable analyses showed considerable advantages for various predictors (such as status ypUICC ≤ II) regarding DFS, OS and CSS as well as the rate of distant metastases.
Keywords: total neoadjuvant treatment; locally advanced rectal cancer; watch and wait

German

Mit der vorliegenden Arbeit sollte die Sicherheit, Durchführbarkeit und Wirksamkeit einer totalen neoadjuvanten Therapie (TNT) für Patienten mit lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinomen (LARC; cUICC-Stadien II - IV; mittleres und unteres Rektum; Tumorunterrand < 12 cm ab Anokutanlinie) geprüft werden. Die Patienten (n = 62) waren im Rahmen der TransValid-KFO179/GRCSG-B-Phase- I/II-Studie (WHO-UTN-U1111-1132-0235; EudraCT-Nr.: 2011-004228-37) und der vorausgegangenen Proof-of-concept-Phase erstmals in Deutschland mit einer TNT, d. h. mit einer präoperativen 5-Fluorouracil-basierten (5-FU) Chemoradiotherapie (präopCRT) + Oxaliplatin (OX), nachfolgender FOLFOX-Konsolidierungschemotherapie (kCTx; 3 Gaben) und einer qualitätskontrollierten totalen mesorektalen Exzision (TME) behandelt worden. Das Ziel hatte darin bestanden, bei einer akzeptablen Rate an TNT-assoziierten Toxizitäten (CTC-AE-Klassifika- tion), eine höhere Rate an pathologisch-bestätigten Komplettremissionen (pCR), eine höhere CTx-Adhärenz und Überlebensvorteile vs. der Standard-Multimodaltherapie (MMT; präopCRT → TME → adjuv. (ad) CTx) zu erreichen. Die TNT erwies sich als eine nebenwirkungsarme, hoch-effektive und zeitlich effiziente MMT mit einer hohen Adhärenz, insbesondere zur kCTx. In 96,7 % war die kCTx vollständig ± Dosisreduktionen durchgeführt worden vs. einer adCTx- Einleitung in < 75 % bei einer Standard-MMT. Ebenso war die kCTx-assoziierte Toxizität (Grad ≥ 3) mit < 14 % deutlich niedriger ausgefallen vs. der unter Standard-MMT bekannten adCTx-Toxizität (Grad ≥ 3) von > 35 %. Die hohe Therapieeffizienz zeigte sich u. a. darin, dass ein beim Staging als prognostisch ungünstig eingeschätztes LARC (Nachweis eines N1- / N2-, eines cT3- / cT4- Status und / oder positiven zirkumferentiellen Resektionsrandes im MRT) durch das TNT-induzierte Downsizing / -staging in ein prognostisch vorteilhaftes Tumorstadium überführt werden konnte. Im Vergleich zu den wichtigsten (internationalen) MMT-Studien war das eigene TNT-Regime mit seiner auf 3 Applikationen verkürzten kCTx der Standard-MMT im 5-Jahres-DFS (~ 70 %) und in der Rate von Fernmetastasen (22,5 %) mindestens gleichwertig. Zudem konnten für verschiedene Prädiktoren (wie z. B. für den nach TNT ermittelten ypUICC-Status ≤ II) in uni- und multivariablen Analysen deutliche Vorteile in Bezug auf das DFS, OS, CSS und auf die Rate an Fernmetastasen gezeigt werden.