Klinisches, neurophysiologisches und genetisches Spektrum der hereditären motorisch-sensiblen Neuropathien im Kindes- und Jugendalter. Eine retrospektive Datenauswertung der Patient*innen der Neuropädiatrie Göttingen aus den Jahren 2000 – 2017

Clinical, neurophysiological and genetic spectrum of hereditary motor-sensory neuropathies in childhood and adolescence. A retrospective data analysis of paediatric patients from Göttingen, 2000-2017

by Natalia Christidi
Doctoral thesis
Date of Examination:2024-09-24
Date of issue:2024-09-02
Advisor:Prof. Dr. Knut Brockmann
Referee:Prof. Dr. Knut Brockmann
Referee:Prof. Dr. Michael Werner Sereda
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-10710

 

 

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Abstract

English

In this retrospective, single-center observational study, the clinical, neurophysiological, and genetic spectrum of CMT neuropathies in childhood and adolescence is examined based on 49 patients who were treated at the division for Neuropaediatrics of the Department of Pediatrics and Adolescent Medicine of the University Medical Center Göttingen between 2000 and 2017. In a standardized manner the relevant data were retrospectively collected from the medical records of outpatient and inpatient examinations and treatments in the Department of Pediatrics and Adolescent Medicine and the Interdisciplinary Pediatric Center for Children with Developmental Disabilities and Severe Chronic Disorders (“Sozialpädiatrisches Zentrum”). Of the 49 CMT patients, 26 were female (53.1%) and 23 were male (46.9%). At first presentation the average age was 10 years and 4 months (range 2 years 1 month to 17 years 9 months, SD = 56 months). At the last follow-up examination, the patients had an average age of 14 years and 3 months (range 3 years 7 months to 25 years 3 months, SD = 56 months). Based on their clinical and electrophysiological features, the 49 patients were assigned to one of the CMT subtypes according to the classical classification: CMT1 (primarily demyelinating, n = 26), CMT2 (primarily axonal, n = 15), CMT3 (primarily hypomyelinating/Dejerine-Sottas, n = 6), or CMT4 (intermediate, n = 2). Using documented diagnostic findings of the last outpatient or inpatient follow-up examination, a retrospective severity score which was specifically developed for this study roughly assessed the main clinical symptoms of CMT neuropathies quantitatively (paresis, atrophy, sensory deficit, loss of deep tendon reflexes, skeletal deformities, CNS symptoms). This allowed for comparison of the phenotypic characteristics of the CMT subtypes in this cohort and identification of genotype-phenotype associations. The analysis showed an increasing clinical severity from CMT1 through CMT2 to CMT3, with statistically significant differences between each group. Particularly muscle atrophy is more distinct in CMT2 and CMT3, while paresis is more severe in CMT2 compared to CMT1. Wheelchair dependency predominantly affects CMT2 patients. Foot deformities are present in all subtypes, while scoliosis is particularly common in CMT3. The age of onset was significantly younger for CMT3 compared to the other groups, which is consistent with the definition of the CMT3 neuropathy. There was no significant difference in the age of onset between CMT1 and CMT2. Molecular genetic testing identified causal mutations in 39 of the 49 patients in this cohort. These mutations concern a total of 12 different genes. The most common mutation is the PMP22 duplication (n = 17, associated with CMT1A), followed by mutations in MFN2 (n = 7, associated with CMT2A2A) and SH3TC2 (n = 3, associated with autosomal recessive CMT4C). The results of this retrospective study are largely consistent with findings reported by international research groups, mostly based on larger CMT cohorts. Therefore, the cohort of pediatric CMT patients in the division for Neuropaediatrics of the Department of Pediatrics and Adolescent Medicine of the UMG represents an approximately representative sample. The experiences gained from the retrospective collection of clinical, electrophysiological and genetic data from the medical records of CMT patients in this study provide some suggestions for the future standardized examination and care of CMT patients, at least in the Department of Pediatric Neurology in Göttingen.
Keywords: Charcot-Marie-Tooth; CMT; Severity Score; Neuropaediatrics Göttingen; phenotype-genotype association

German

In der hier vorgelegten retrospektiven monozentrischen Observationsstudie wird das klinische, neurophysiologische und genetische Spektrum der CMT-Neuropathien im Kindes- und Jugendalter anhand von 49 Patient*innen untersucht, die in den Jahren von 2000 bis 2017 in der Neuropädiatrie der Klinik für Kinder und Jugendmedizin der Universitätsmedizin Göttingen betreut wurden. Aus den Krankenakten der ambulanten und stationären Untersuchungen und Behandlungen in der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin und im Sozialpädiatrischen Zentrum wurden die relevanten Daten retrospektiv standardisiert erhoben. Von den 49 CMT-Erkrankten waren 26 weiblich (53,1%) und 23 männlich (46,9%). Das Alter bei Erstvorstellung lag im Mittel bei 10 Jahren 4 Monaten (Spanne zwischen 2 Jahren 1 Monat und 17 Jahren 9 Monaten, SD = 56 Monate). Bei der letzten Follow-up-Untersuchung waren die Patient*innen durchschnittlich 14 Jahre 3 Monate alt (Spanne zwischen 3 Jahren 7 Monate und 25 Jahren 3 Monaten, SD = 56 Monate). Anhand ihrer klinischen und elektrophysiologischen Merkmale wurden die 49 Patient*innen, der klassischen Klassifikation folgend, einem der CMT-Subtypen zugeordnet: CMT1 (primär demyelinisierend, n = 26), CMT2 (primär axonal, n = 15), CMT3 (primär hypomyelinisierend/Dejerine-Sottas, n = 6) oder CMT4 (intermediär, n = 2). Auf der Basis der Befunddokumentation bei der letzten ambulanten oder stationären Ver- laufsuntersuchung der Patient*innen erfasst ein eigens für die Zwecke dieser Studie entwickelter retrospektiver Schweregrad-Summenscore grob quantifizierend die wesentlichen klinischen Symptome der CMT-Neuropathien (Paresen, Atrophien, Sensibilitätsstörung, Verlust der Muskeleigenreflexe, Skelettdeformitäten, ZNS-Symptome). So können die phänotypischen Ausprägungen der verschiedenen CMT-Subtypen in dieser Kohorte miteinander verglichen und Genotyp-Phänotyp-Assoziationen ermittelt werden. Dabei zeigt sich ein zunehmender klinischer Schweregrad von CMT1 über CMT2 zu CMT3, jeweils mit statistisch signifikanten Unterschieden. Insbesondere Muskelatrophien sind bei CMT2 und CMT3, Paresen bei CMT2 gegenüber CMT1 stärker ausgeprägt, Rollstuhlpflichtigkeit betrifft vor allem CMT2-Patient*innen. Fußdeformierungen kommen in allen Subtypen vor, Skoliosen sind bei CMT3 besonders häufig. Das Alter der Patient*innen bei Manifestation war für CMT3 deutlich jünger als für die übrigen Gruppen, dies liegt freilich in der Natur der CMT3-Neuropathie. Das Alter der Patient*innen bei Manifestation zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen CMT1 und CMT2. Bei 39 der insgesamt 49 Patient*innen dieser Kohorte waren im Rahmen der genetischen Labordiagnostik ursächliche Mutationen gefunden worden. Diese betreffen insgesamt 12 unterschiedliche Gene. Die relativ häufigste Mutation ist die PMP22-Duplikation (n = 17, assoziiert mit CMT1A), gefolgt von Mutationen in MFN2 (n = 7, assoziiert mit CMT2A2A) und SH3TC2 (n = 3, assoziiert mit der autosomal-rezessiven CMT4C). Die Ergebnisse dieser retrospektiven Studie gehen im Wesentlichen mit von internationalen Arbeitsgruppen publizierten, meist in größeren CMT-Kohorten erhobenen Befunden konform. Insofern stellt die Kohorte von pädiatrischen CMT-Patient*innen der Neuropädiatrie der UMG eine annähernd repräsentative Stichprobe dar. Die Erfahrungen mit der retrospektiven Erhebung klinischer, elektrophysiologischer und genetischer Daten aus den Krankenakten der CMT-Patient*innen im Rahmen dieser Studie erlauben einige Anregungen für die zukünftige standardisierte Untersuchung und Betreuung von CMT-Patient*innen zumindest in der Göttinger Neuropädiatrie.
Schlagwörter: Charcot-Marie-Tooth; CMT; Schweregrad Score; Neuropädiatrie Göttingen; Phänotyp-Genotyp Assoziation