Rescue des proarrhythmogen letalen Phänotyps einer Ca2+/Calmodulin abhängigen Proteinkinase II-Überesxpression durch gezielte Inhibition einer neuronalen Natriumkanalisoform

by Miriam Celine Krekeler
Doctoral thesis
Date of Examination:2024-11-13
Date of issue:2024-11-05
Advisor:Prof. Dr. Samuel T. Sossalla
Referee:Prof. Dr. Samuel T. Sossalla
Referee:Prof. Dr. Niels Voigt
Referee:Prof. Dr. Margarete Schön
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-10818

 

 

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Abstract

English

Heart failure is a complex condition that induces cardiac arrhythmias, significantly contributing to high morbidity and mortality rates. The overexpression of Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) leads to disrupted Ca2+ homeostasis, while the late sodium current (INaL) mediated by sodium channels, such as NaV1.8 is markedly increased in heart failure. This study explores NaV1.8 knockout as a novel antiarrhythmic therapeutic strategy. CaMKII transgenic (CaMKII+/T) mice, which develop heart failure, were crossed with NaV1.8 knockout mice (SCN10A-/-). The double transgenic mice (SCN10A-/-/CaMKII+/T) demonstrated significantly longer survival, although the impaired left ventricular ejection fraction in CaMKII+/T mice was not improved by NaV1.8 knockout, indicating no effect on heart failure progression. Cellular experiments revealed fewer arrhythmogenic Ca2+ waves in the double transgenic mice. The observed reduction in arrhythmias rather than improved cardiac function likely explains the enhanced survival. In conclusion, this work suggests a promising therapeutic avenue for reducing arrhythmias in heart failure, potentially improving prognosis.
Keywords: Heart failure; Arrhythmias; Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII); Calcium homeostasis; Late sodium current (INaL); NaV1.8; Cardiac arrhythmogenesis

German

Die Herzinsuffizienz ist eine komplexe Erkrankung, die kardiale Arrhythmien induziert und somit erheblich zur hohen Morbidität und Mortalität beiträgt. Die Überexpression der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) führt zu einer gestörten Ca2+-Homöostase, während der späte Natriumstrom (INaL), neben weiteren Natriumkanälen auch durch den NaV1.8 vermittelt, in der Herzinsuffizienz deutlich erhöht ist. Diese Studie untersucht den NaV1.8-Knock-out als neuen antiarrhythmischen Therapieansatz. CaMKII-transgene (CaMKII+/T) Mäuse, die eine Herzinsuffizienz entwickeln, wurden mit NaV1.8-Knock-out-Mäusen (SCN10A-/-) gekreuzt. Die doppelt transgenen Mäuse (SCN10A-/-/CaMKII+/T) überlebten signifikant länger, obwohl die eingeschränkte linksventrikuläre Ejektionsfraktion der CaMKII+/T-Mäuse durch den NaV1.8-Knock-out nicht verbessert werden konnte, was auf keinen Effekt auf den Fortschritt der Herzinsuffizienz hindeutet. In zellulären Experimenten zeigte sich eine signifikant geringere Anzahl arrhythmogener Ca2+-Wellen in den doppelt transgenen Mäusen. Die beobachtete Reduktion von Arrhythmien, anstatt einer verbesserten Pumpfunktion, erklärt wohl das verbesserte Überleben. Zusammenfassend deutet diese Arbeit auf einen vielversprechenden Therapieansatz hin, um Arrhythmien in der Herzinsuffizienz zu reduzieren und dadurch möglicherweise die Prognose zu verbessern.
 
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