Effekt der Behandlung mit einem Lymphotoxin-β-Rezeptor-Antikörper auf ein neues Mausmodell für Einschlusskörpermyositis
by Josef Justus Reichelt
Date of Examination:2024-12-10
Date of issue:2024-12-20
Advisor:PD Dr. Jana Zschüntzsch
Referee:PD Dr. Jana Zschüntzsch
Referee:Prof. Dr. Christine Stadelmann-Nessler
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-10931
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Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract
English
Inclusion Body Myositis (IBM) is a muscle disease that presents itself with progressive atrophy and paresis of the muscle. Diagnosis remains challenging and yet no effective treatment option is known. This highlights the need for novel disease models to further investigate pathophysiology and test upcoming treatment options. This study examines an antiinflammatory therapy with a Lymphotoxin-β-Receptor-Antibody in a new murine mouse model for IBM. Three animal lines (control, lymphotoxin(LT)-overexpression, LT-overexpression+Atg5-knockout) were examined in a treatment and control group. As treatment a Lymphotoxin-β-receptor-antibody was applied as weekly 65µg i.p. injections from 120-160 days of age. As outcome measures continuous running wheel data, grip strength, weight and clinical score were raised. Additionally histological examinations of the muscle tissue were carried out. The results showed, that the double transgenic mice had a significantly impaired muscle function, lower weight as well as higher clinical scores in comparison to control and single transgenic mice. Histological data show both an inflammatory and degenerative component in the muscle of the double transgenic mice. A treatment effect could not be detected. In conclusion the double transgenic mouse line shows both a degenerative as well as an inflammatory component in muscle histology and a severe myopathic phenotype, which was reproducable recorded with continuous running wheel data. Therefore it is a potential model for further investigations on IBM pathophysiology and testing of novel treatment options.
Keywords: Inclusion Body Myositis; animal model; running wheel; antibody-treatment
German
Die IBM ist eine Erkrankung, welche die Lebensqualität der betroffenen Patient*innen weiterhin stark beeinträchtigt und die Behandler*innen in Bezug auf die Diagnostik und allen voran die Therapie vor große Herausforderungen stellt. Grade das Fehlen effizienter Therapieoptionen offenbart die Not für die Findung neuer Behandlungsmöglichkeiten und Modelle, um diese testen zu können. Beidem wurde mit dieser Arbeit Rechnung getragen, indem ein neues Mausmodell für die IBM durch eine kontinuierliche Erfassung der Laufleistung weiter charakterisiert wurde und mit dem Ansatz einer Blockade des Lymphotoxin-Systems gleichzeitig eine neue Behandlungsoption getestet wurde. Es wurden drei Mauslinien (Kontrolle, Lymphotoxin(LT)-Überexpression, LT-Überexpression+Atg5-knockout) in einer Behandlungs- und Kontrollgruppe untersucht. Die Behandlung mit einem Lymphotoxin-β-Rezeptor-Antikörper wurde wöchentlich mit 65µg i.p. im Alter von 120-160 Lebenstagen durchgeführt. Die erhobenen Parameter umfassten kontinuierliche Laufraddaten, Griffkraft, Gewicht und klinischen Score. Darüber hinaus wurde das Muskelgewebe histologisch untersucht. Die doppelt transgenen Tiere zeigten eine deutliche Einschränkung der Muskelfunktion, geringeres Gewicht und höhere klinische Scores im Vergleich zu den einfach transgenen und Kontrolltieren. Histologisch zeigten die Tiere sowohl degenerative als auch inflammatorische Veränderungen der Muskulatur. Ein Behandlungseffekt konnte unter den Studienbedingungen nicht festgestellt werden. Zusammenfassend ist das untersuchte Mausmodell das erste, welches sowohl degenerative als auch inflammatorische Veränderungen der Muskulatur in Kombination mit dem Bild einer klinsich schweren Myopathie zeigt. Somit stellt es ein geeignetes Model für weitere Forschung an IBM Pathophysiologie und neuen Therapieoptionen dar.
Schlagwörter: Einschlusskörpermyositis; Tiermodell; Laufrad; Antikörperbehandlung
