Mechanismus von Glukokortikoiden in der Regulation des Immunmetabolismus humaner T-Zellen
Mechanism of glucocorticoids in the regulation of immunometabolism in human T cells
by Leonie Emma Meyer-Heemsoth
Date of Examination:2025-03-03
Date of issue:2025-01-20
Advisor:Prof. Dr. Holger Reichardt
Referee:Prof. Dr. Holger Reichardt
Referee:PD Dr. Fred Lühder
Referee:Prof. Dr. Michael P. Schön
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Format:PDF
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Abstract
English
Glucocorticoids are used to treat numerous inflammatory diseases. But despite decades of research, their exact mechanisms of action remain incompletely understood. Glucocorticoids influence the activity and effector functions of T cells in various ways. However, little is known about their impact on T cell energy metabolism, although it is widely accepted that this process is a critical rheostat of T cell activity. Previous investigations demonstrated that in vitro administration of glucocorticoids represses the expression of metabolic genes, which are upregulated during T cell activation, in murine and human T cells. This dissertation aimed to investigate the underlying molecular mechanisms of this effect. Furthermore, it sought to determine whether in vivo administration of glucocorticoids also exerts an inhibitory effect on the energy metabolism of T cells. In the first step, T cells from healthy blood donors were stimulated in vitro in the presence of dexamethasone. Subsequently, the effect of pharmacological blockade of the transcription factors STAT1 and mTOR on the ability of glucocorticoids to inhibit metabolic genes in T cells was examined. mTOR was identified as a critical target through which glucocorticoids may exert their inhibitory effect on T cell energy metabolism. In contrast, STAT1 was found to be negligible in mediating the inhibitory effect of glucocorticoids on energy metabolism. To investigate whether in vivo administration of glucocorticoids also represses energy metabolism, T cells were analysed from the blood of patients with progressive forms of multiple sclerosis undergoing intravenous methylprednisolone pulse therapy. The results confirmed that glucocorticoids also suppress the expression of metabolic genes in T cells in vivo. Moreover, it was demonstrated that changes in metabolic gene expression in patients with secondary progressive multiple sclerosis correlated with improvements in clinical symptoms. In summary, the findings of this dissertation reveal that the energy metabolism of T cells represents a previously unknown target of glucocorticoids in their inhibitory effects on T cell activity and effector functions. This newly identified mechanism of glucocorticoids may therefore have implications on the development of improved anti-inflammatory therapies.
Keywords: T cells; glucocorticoids; metabolism; STAT1; mTOR; multiple sclerosis
German
Glukokortikoide werden zur Behandlung zahlreicher entzündlicher Erkrankungen eingesetzt. Doch trotz jahrzehntelanger Forschung sind die exakten Wirkmechanismen bis heute nicht gänzlich verstanden. Glukokortikoide beeinflussen die Aktivität und Effektor-Funktionen von T-Zellen auf vielfältige Weise. Wenig untersucht ist jedoch die Bedeutung des Energiemetabolismus von T-Zellen als Regelstelle von Glukokortikoiden. Nachdem Voruntersuchungen nachweisen konnten, dass eine in vitro Gabe von Glukokortikoiden die Expression metabolischer Gene, die während der T-Zell-Aktivierung hochreguliert werden, in murinen und humanen T-Zellen hemmt, sollten im Rahmen dieser Dissertation die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen untersucht werden. Darüber hinaus sollte überprüft werden, ob auch eine in vivo Gabe von Glukokortikoiden eine hemmende Wirkung auf den Energiemetabolismus von T-Zellen hat. Im ersten Schritt wurden T-Zellen von gesunden Blutspender*innen in vitro in Gegenwart von Dexamethason stimuliert. Anschließend wurde betrachtet, ob eine pharmakologische Blockade der Transkriptionsfaktoren STAT1 und mTOR die Fähigkeit der Glukokortikoide zur Hemmung metabolischer Gene in T-Zellen einschränkt. Mit mTOR konnte dabei eine wichtige Regelstelle ermittelt werden, mittels derer Glukokortikoide möglicherweise ihren hemmenden Effekt auf den Energiemetabolismus von T-Zellen erzielen. STAT1 war für die hemmende Wirkung von Glukokortikoiden auf den Energiemetabolismus hingegen zu vernachlässigen. Zur Überprüfung, ob auch eine in vivo Gabe von Glukokortikoiden den Energiemetabolismus hemmt, wurden T-Zellen aus dem Blut von Multiple Sklerose Patient*innen mit progredienter Verlaufsform untersucht, die Glukokortikoide in Form einer intravenösen Methylprednisolon-Pulstherapie erhalten. Die Ergebnisse bestätigen, dass es auch hier zu einer Hemmung der Expression metabolischer Gene in T-Zellen kommt. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Veränderungen in der metabolischen Genexpression von Patient*innen mit einer sekundär progredienten Multiplen Sklerose mit einer Verbesserung klinischer Symptome korrelieren. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Dissertation, dass der Energiemetabolismus von T-Zellen ein bislang unbekanntes Ziel von Glukokortikoiden im Rahmen ihrer hemmenden Wirkung auf die Aktivität und Effektor-Funktionen von T-Zellen darstellt. Dieser neue Mechanismus von Glukokortikoiden könnte somit für die Weiterentwicklung von anti-entzündlichen Therapien von Bedeutung sein.
Schlagwörter: T-Zellen; Glukokortikoide; Metabolismus; STAT1; mTOR; Multiple Sklerose