Die Bedeutung von Dickkopf-3 als renaler Prognoseparameter bei Patienten mit Herzinsuffizienz
Urinary Dickkopf‐3 as a Potential Marker for Estimated Glomerular Filtration Rate Decline in Patients With Heart Failure
by Dennis Pieper
Date of Examination:2025-02-20
Date of issue:2025-01-28
Advisor:Prof. Dr. Manuel Wallbach
Referee:Prof. Dr. Manuel Wallbach
Referee:Prof. Dr. Stephan Lüders
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Abstract
English
Chronic heart failure leads to chronic kidney disease in 50% of cases, particularly in the context of cardio-renal syndrome. In clinical routine, there are few predictive methods to identify patients with an increased renal risk in the presence of heart failure. Dickkopf-3 (uDKK-3) is a stress-induced, tubuloepitheliar secreted glycoprotein, which may also be elevated in patients with heart failure and might be associated with an increased risk of eGFR loss. In a cohort of 488 asymptomatic heart failure (HF) patients and 45 healthy controls uDKK3 were measured, using a commercial ELISA-Test-Kit, to determine whether elevated uDKK-3 levels could be found in the HF cohort. Additionally, the correlation between the change in eGFR and initial uDKK-3 levels was investigated. Follow-up data were available for heart failure patients at 1, 4, and 5 years. Increased uDKK-3 levels were found in patients with heart failure compared to healthy controls (256.9 pg/mg creatinine [IQR 119.2-509.4 pg/mg creatinine] vs. 107.5 pg/mg creatinine [60.5-181.2 pg/mg creatinine]). In a regression model, an association between log(uDKK-3) and the change in eGFR was observed over a median observation period of 13 months (expected higher eGFR loss of 0.8039 mL/min/1.73m² per year [95% CI: 0.002-1.606 mL/min/1.73m²/year, p=0.049; OR 1.345 [95% CI 1.049-1.741], p=0.021). Patients with a uDKK-3 concentration ≥354 pg/mg creatinine were associated with a significantly higher risk of eGFR loss at 1-year follow-up (expected higher eGFR loss of 4.358 mL/min/1.73m² [95% CI: 1.482-9.593 mL/min/1.73m²; p=0.004]). Even patients without existing chronic kidney damage showed elevated uDKK-3 values compared to control group (233.4 pg/mg creatinine [109.0-436.9 pg/mg creatinine] vs. 107.5 pg/mg creatinine [60.5-181.2 pg/mg creatinine], p<0.001). The results highlight the potential of uDKK-3 as a renal prognostic marker, even in patients with heart failure, particularly in those who do not yet have chronic kidney damage. Nevertheless, it was shown that the prognostic ability is limited to a short period, and therefore it would be advisable to measure uDKK-3 at regular intervals in clinical practice. These findings also provide a basis for further research on the role of uDKK-3 as a renal prognostic marker in different contexts.
Keywords: DKK-3; Kidney damage; Heart Failure; Chronic Kidney Disease
German
Chronische Herzinsuffizienz führt in 50% der Fälle zu einer chronischen Nierenerkrankung. Insbesondere im Sinne eines kardiorenalen Syndroms. Bisher gibt es wenige prädiktive Möglichkeiten, um Patienten mit einem erhöhten renalen Risiko bei bestehender Herzinsuffizienz zu identifizieren. Dickkopf-3 (uDKK-3) ist ein von Tubulusepithelzellen unter Stress produziertes und sezerniertes Glykoprotein, das möglicherweise auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz erhöht ist und mit einem erhöhten Risiko für renalen Funktionsverlust einhergeht. In der Arbeit wurde an einem Studienkollektiv von 488 asymptomatischen Herzinsuffizienten Patienten und 45 Herzgesunden Probanden untersucht, inwieweit sich in der kranken Kohorte erhöhte uDKK-3 Spiegel finden. Zudem wurde untersucht ob eine Korrelation zwischen der Änderung der eGFR und den initialen uDKK-3 Spiegeln besteht. Es standen für die Herzinsuffizienten Probanden Follow-up Daten von 1, 4 und 5 Jahren zur Verfügung. Die uDKK-3 Spiegel wurden mittels eines kommerziellen ELISA-Test-Kits gemessen. Es zeigten sich erhöhte uDKK-3 Spiegeln bei Patienten mit Herzinsuffizienz im Vergleich zu den Herzgesunden Probanden (256,9 pg/mg Kreatinin [IQR 119,2-509,4 pg/mg Kreatinin] vs. 107,5 pg/mg Kreatinin [60,5-181,2 pg/mg Kreatinin]). In einem Regressionsmodell zeigte sich zudem eine Assoziation von log(uDKK-3) zur eGFR-Änderung in einem medianen Beobachtungszeitraum von 13 Monaten (erwartete höherer eGFR-Verlust von 0,8039 mL/min/1,73m² pro Jahr [95%-KI: 0,002-1,606 ml/min/1,73m²/Jahr, p=0,049; OR 1,345 [95%-KI 1,049-1,741], p=0,021). Patienten mit einer uDKK3-Konzentration ≥354 pg/mg Kreatinin waren mit einem signifikant höheren Risiko für einen eGFR-Verlust beim 1-Jahres Folow-up assoziiert (erwarteter höherer eGFR-Verlust 4,358 ml/min/1,73m² [95%-KI: 1,482-9,593 ml/min/1,73m²; p=0,004]. Auch Patienten ohne bestehende chronische Nierenschädigung zeigten erhöhe uDKK3 Werte im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe (233,4 pg/mg Kreatinin [109,0-436,9 pg/mg Kreatinin] vs. 107,5 pg/mg Kreatinin [60,5-181,2 pg/mg Kreatinin], p<0,001). Die Ergebnisse zeigen das Potential von uDKK-3 als renaler Prognoseparameter auch bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz. Vor allem auch bei Patienten, die noch keine chronische Nierenschädigung aufweisen. Nichtsdestotrotz zeigte sich das die Prognosefähigkeit auf einen kurzen Zeitraum beschränkt ist und es daher empfehlenswert wäre, uDKK3 in der klinischen Praxis in regelmäßigen Abständen zu messen. Die Ergebnisse bieten zudem eine Grundlage für die weitere Erforschung der Rolle von uDKK-3 als renalem Prognoseparameter in verschiedenen Kontexten.
Schlagwörter: DKK-3; Nierenversagen; Herzinsuffizienz; nier