Genetische Variabilität im Enzym CYP2D6: Bedeutung für die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Metoprolol bei einmaliger und mehrfacher Dosierung
by Anne Kathrin Thanh-My Ahrens née Trang
Date of Examination:2025-02-19
Date of issue:2025-01-31
Advisor:Prof. Dr. Jürgen Brockmöller
Referee:PD Dr. Michael Didié
Referee:Prof. Dr. Margarete Schön
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Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract
English
Introduction: Treating caradiovascular diseases with metoprolol, there are significant differences between groups of patients. Several previous studies identified the effect of CYP2D6 polymorphism on the pharamacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol. Our trial aimed to quantify the effect, obtain more data on the less-studied alleles *9, *10, *17 and *41 and to study the impact of CYP2D6 polymorphism on the PKPD during long-term treatment. Methods: 120 subjects were divided into 6 main groups (SGD:0, 0.5, 1, 1.5, 2 and >2). 1, 2.5, 6, 9, 24, 33 and 48 hours after receiving a dosage of 100 mg immediate release metoprolol (metoprolol-tartrate) and 1, 2.5, 6, 9 and 24 hours after 6-day dosage of 95 mg slow release metoprolol (metoprolol-succinate), plame concentrations of metoprolol and circulatory parameters were measured. Results: 120 subjects (15 were in SGD=0, 12 in SGD=0,5, 37 in SGD=1, 15 in SGD=1,5, 39 in SGD=2 and 32 in SGD>2.) completed the immediate release metoprolol trial section, 117 subjects completed the slow release metoprolol trial section. The pharmacokonetic differences between the SGD groups were significant across all measure pharmacokinetic parameters (hepatic clearance, AUC, Cmax, half-life, mrt) in both sections. The calculated clearances for the CYP2D6 alleles *1, *2, *3, *4, *5, *6, *9, *10, *17 and *41 for metoprolol-IR were 155.1, 132.8, 0.0, 0.0, 0.0, 0.0, 48.3, 77.9, 35.6 and 24.7 and for metoprolol-SR 228.2, 237.5,0.0, 0.0, 0.0, 0.0, 99.9, 57.0, 54.0 and 40.3. There is an even more pronounced clearance in the faster metabolizer types (SGD>1) with slow release metoprolol. This effect was also observed in the pharmacodynamics. The pharmacodynamic differences were significant in almost all oft he measured parameters. Conclusion: The known differences between the CYP2D6 genotypes were also apparent in our trial. The CYP2D6 polymorphism effect was even higher for those with SGD>1 when treated with a slow release formulation. The implementation of CYP2D6 genotyping may be useful for certain constellations. However, further research is needed to understand the discrepant results of effects and adverse events reported in previous clinical trials.
Keywords: Cytochrome P450 2D6; drug metabolism; genetic polymorphism; pharmacogenetics; pharmocogenomics; CYP2D6; metoprolol pharmacokinetics
German
Einleitung: In der Wirksamkeit der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen mit Metoprolol gibt es erhebliche Unterschiede zwischen den Patienten. In zahlreichen voran gegangenen Studien konnte der ausgeprägte Effekt des CYP2D6-Polymorphismus auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Metoprolol als Ursache der Unterschiede identifiziert werden. Unsere Studie hatte neben einer genaueren Quantifizierung dieses Effektes das Ziel, genauere Daten über die bisher wenig untersuchten Allele *9, *10, *17 und *41 zu gewinnen. Darüber hinaus war von Interesse, welche Auswirkungen der CYP2D6-Polymorphismus auf die PKPD bei Langzeitanwendung hat, da über Enzymhemmung oder Herunterregulation der Empfindlichkeit der Rezeptoren prinzipiell denkbar ist, dass die Effekte Einzeldosierung anders sind als bei Dauerbehandlung. Methoden: 120 Probanden wurden in 6 Hauptgruppen (SGD: 0, 0.5, 1, 1.5, 2 und > 2) eingeteilt. 1, 2.5, 6, 9, 24, 33 und 48 Stunden nach Dosierung von 100 mg Metoprololtartrat (Metoprolol-IR) und 1, 2.5, 6, 9 und 24 Stunden nach 6-tägiger Dosierung von jeweils 95 mg Metoprololsuccinat (Metoprolol-SR) wurden die Metoprolol-Plasmakonzentrationen gemessen sowie Herz- und Kreislaufparameter erfasst. Ergebnisse: Insgesamt 120 ProbandInnen, davon 15 mit SGD=0, 12 mit SGD=0.5, 37 mit SGD=1, 15 mit SGD=1.5, 39 mit SGD=2 und 2 mit SGD > 2 nahmen am Metoprolol-IR Studienteil teil und 117 Probanden absolvierten den Metoprolol-SR-Studienteil. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik der einzelnen SGD-Gruppen waren in allen ermittelten Pharmakokinetik-Parametern (hepatische Clearance, AUC, Cmax, HWZ, MRT) sowohl im Studienteil mit Einmaldosierung des schnell freisetzenden Präparates als auch im Studienteil mit der Mehrfachdosierung des Retardpräparates signifikant. Die ermittelten Clearances der einzelnen CYP2D6-Allele ergaben für die Allele *1, *2, *3, *4, *5, *6, *9, *10, *17 und *41 für Metoprolol-IR: 155.1, 132.8, 0.0, 0.0, 0.0, 0.0, 48.3, 77.9, 35.6 und 24.7 und für Metoprolol-SR: 228.2, 237.5,0.0, 0.0, 0.0, 0.0, 99.9, 57.0, 54.0 und 40.3. Es besteht eine noch ausgeprägtere Clearance der schnelleren Stoffwechseltypen (SGD>1) bei Metoprolol-SR. Dieser Effekt war auch in die Pharmakodynamik zu beobachten. Die pharmakodynamischen Unterschiede waren in fast allen gemessenen Parametern (Ruhe- und Belastungsherzfrequenz, Ruhe- und Belastungsblutdruck) signifikant. Schlussfolgerung: In unserer Studie waren die bekannten Unterschiede zwischen den CYP2D6-Genotypen deutlich. Bei Therapie mit einem Metoprolol-Slow-Release-Präparat war der CYP2D6-Effekt bei SGD>1 sogar noch ausgeprägter. Eine klinische Implementierung einer CYP2D6-Genotypisierung kann für bestimmte Konstellationen sinnvoll sein. Es bedarf aber noch weiterer Forschung, um die bezüglich der Wirkungen und unerwünschten Wirkungen diskrepanten Ergebnisse zwischen den unterschiedlichen klinischen Studien zu verstehen.
Schlagwörter: Genetischer Polymorphismus; CYP2D6; Meoprolol Pharmakokinetik; Cytochrom P450 2D6; Arzneimittelstoffwechsel