TransValid-A-Studie zur präoperativen, 5-FU-basierten Chemo-/Radiotherapie bei Rektumkarzinomen: Machbarkeit, Durchführbarkeit und erste Ergebnisse

by Johannes Cornelius Martens
Doctoral thesis
Date of Examination:2025-04-03
Date of issue:2025-03-14
Advisor:Prof. Dr. Torsten Liersch
Referee:Prof. Dr. Torsten Liersch
Referee:Prof. Dr. Julie Schanz
Referee:Prof. Dr. Dr. Philipp Kauffmann
Referee:Prof. Dr. Thomas Meyer
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-11132

 

 

Files in this item

Name:Dissertation_Johannes_Martens_2024_ediss_002.pdf
Size:8.21Mb
Format:PDF

The following license files are associated with this item:

Abstract

English

The single-arm, multicenter TransValid-A study (ClinTrials. gov: NCT03034473; funded by the German Research Foundation, DFG; GZ: LI 1727/3-1) examined under real-world conditions the feasibility and efficacy of 5-fluorouracil (5-FU) based preoperative chemoradiotherapy (CRT) with simultaneous collection and preservation of biomaterial in patients with locally advanced adenocarcinomas of the lower and mid rectum (LARC; inferior tumor margin < 12 cm from the anal verge, av) of clinical (c) stages cUICC ≥ II. After a peri-/postoperative quality-controlled total mesorectal excision (qTME), all patients were to receive adjuvant chemotherapy (adCTx) with 5-FU or preferably with FOLFOX. The primary endpoint was disease-free survival (DFS). Between 08/2011 and 01/2015, 194 evaluable LARC patients (f: 36.1%; m: 63.9%; median age: 64 y; ECOG-0: 63.9%, -1: 28.4%, and -2: 7.7%) from 19 active study centers (70.4% of all registered centers) were enrolled in the study. The LARCs (cUICC-II: 14.4%; ≥ III: 85.1%) were localized in 41.8% and 57.7% in the lower (< 6 cm) and mid (6 to < 12 cm from av) rectum. 180 patients had started the preoperative CRT according to the protocol with RT + 5-FU (92.8%), with RT + 5-FU + oxaliplatin (OX; 3.3%) and with RT + capecitabine (CAP; 3.9%), respectively. Subsequently, 174 of the CRT-treated patients underwent qTME with optimal, moderate and poor quality in 84.5%, 7.5% and 1.7%, respectively. Major complications (CTC-AE grade 3 and grade 4) occurred in 24.1%; 30-day mortality was 1.2%. The 73.6% rate of stages ≤ II (vs. ≥ III in 26.4%) showed a clear tumor response to preoperative CRT. A complete remission (CR) was achieved in 20.1%; the rate of ypUICC stages 0 / I was 19.5% and 26.4%, respectively. The multivariable Cox regression model for DFS using the risk factors ypUICC status, LNM/LN ratio, age and CRM status, revealed only stages ≤ I to be significantly predictive for excellent DFS vs patients with stages ≥ III (HR: 2.755; 95%-CI [1.302; 5.8]; p=0.008). During MTT, 4 centers achieved the highest biomaterial ratio (planned/submitted) of 60% - 70%; in 6 other centers this rate was 20% - 30%. The TransValid-A study was safe to conduct and ensured biomaterial of good quantity and quality for ongoing translational research projects.
Keywords: locally advanced rectal cancer; translational research; preoperative chemoradiotherapy

German

Die multizentrische TransValid-A-Studie (ClinTrials.gov: NCT03034473; DFG-gefördert; GZ: LI 1727/3-1) prüfte unter real-world-Bedingungen die Durchführbarkeit und Effizienz einer 5-FU-basierten präoperativen Chemo-/Radiotherapie (CRT) unter gleichzeitiger Gewinnung und Asservation von Biomaterial bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen Adenokarzinomen des unteren und mittleren Rektums (LARC; TU-Unterrand < 12 cm ab Anocutanlinie) der klinischen Stadien cUICC ≥ II. Nach einer peri-/postoperativ qualitäts-kontrollierten totalen mesorektalen Exzision (qTME) sollten alle Patienten eine adjuvante Chemotherapie (adCTx) mit 5-FU bzw. vorzugsweise mit FOLFOX erhalten. Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS). Zwischen 08/2011 und 01/2015 wurden von 19 aktiven Studienzentren (70,4% der registrierten Zentren) 194 auswertbare LARC-Patienten (F: 36,1%; M: 63,9%; medianes Alter: 64 J.; ECOG-0: 63,9%; -1: 28,4% u. -2: 7,7%) in die Studie aufgenommen. Die LARCs (cUICC-II: 14,4%; ≥ III: 85,1%) waren zu 41,8% und 57,7% im unteren (< 6 cm) und mittleren (6 - < 12 cm ab ACL) Rektum lo-kalisiert. 180 Patienten starteten die präoperative CRT protokollgemäß mit RT + 5-FU in 92,8%, mit RT + 5-FU + Oxaliplatin (OX) in 3,3% sowie mit RT + Capecitabin (CAP) in 3,9%. Anschließend wurde bei 174 (96,7%) Patienten eine qTME mit optimaler, moderater und schlechter Qualität in 84,5%, 7,5% und in 1,7% durchgeführt. Höhergradige Komplikationen (CTC-AE Grad 3 u. Grad 4) traten in 24,1% auf; die 30 Tage-Mortalität betrug 1,2%. Ein deutliches TU-Ansprechen auf die CRT zeigte sich anhand der gesteigerten Rate von Stadien ypUICC ≤ II mit 73,6% vs. der 14.4% cUICC-II-Stadien beim initialen Staging. Eine komplette Remission (CR) war in 20,1% erreicht worden; die Rate an ypUICC-Stadien 0 / I lag bei 19,5% und 26,4%. Ein multivariables Cox-Regressionsmodell unter Berücksichtigung der Risikofaktoren ypUICC-Status, LKM/LK-Ratio, Alter und CRM-Status ergab für den Prädiktor ypUICC ≤ I ein exzellentes DFS (HR: 2,755; 95%-CI [1,302; 5,8]; p=0,008) vs. ypUICC ≥ III. Über den Zeitraum der Multimodaltherapie erreichten 4 Zentren mit 60% - 70% die höchste Biomaterial-SOLL- / IST-Ratio; bei 6 weitere Zentren lag diese bei 20% - 30%. Die TransValid-A-Studie war sicher durchführbar und die aktiven Studienzentren lieferten eine Biomaterialquantität / -qualität, die für die Fortsetzung von translationalen Forschungsprojekten gut geeignet ist.
 
Statistik