Variants in the dihydropyrimidine dehydrogenase gene (DPYD) in patients with rectal cancer undergoing adjuvant 5-FU-based chemotherapy: A monocentric analysis from the GAST-05 study
by Paula Karlotta Liersch
English
In this monocentric posthoc study the impact of occult mutational DPYD status in patients with adenocarcinomas (stages ≥ II) of the upper rectum was investigated towards the occurrence of CTC-AEs (Common-Toxicity-Criteria-Adverse-Events) grades ≥ 3 associated with 5-Fluorouracil (FU) chemotherapy (CTx). 75 patients (pts) (median age: 69 yrs, f: 26, m: 49) of the GAST-05-phase-IIb-trial (ISRCTN35198481) had been tested for DPYD*2A-wildtype (WT) at staging. After upfront surgery, FOLFOX-CTx (4 cycles; FA: 400 mg / m², 5-FU: 2.400 mg / m², OX: 100 mg / m²) was applied in 43 pts DPYD-testing was performed for evaluation of DPYD*2A (c.1905+1G>A; IVS14+1G>A; rs3918290), DPYD*13 (c.1679T>G; rs55886062), the polymorphism c.2846A>T (rs67376798) and Haplotype B3 (Hap B3; c.1236G>A; c.1129-5923C>G) according to recent EMA recommendations. Maximal toxicity (per CTx cycle) was compared between WT vs DPYD mutational pts using Fisher’s exact test. Mixed logistic regression models were fit to study the effect of DPYD mutations on CTC-AEs (high vs low grade). Survival was calculated using the Kaplan-Meier estimator and compared between groups using the logrank-test. DPYD re-testing revealed 100% WT for DPYD*2A, DPYD*13 and the polymorphism c.2846A>T. Interestingly, in 5 pts an occult heterozygous (het) DPYD Hap B3 status was detected. For all 43 pts (38x WT, 5x het_Hap B3) receiving FOLFOX, the adherence to CTx cycle number 1 to 4 was 100%, 97.7%, 95.3% and 93.0%, respectively. For WT pts the administered dosages of 5-FU and OX were 92.6% and 75.3%, and for het_Hap B3 pts 68.8% and 55.0% of the target dose, respectively. Compared to the WT cohort, the relative risk (RR) for severe CTC-AEs (grades ≥ 3) was 2,43 for het_Hap B3 pts. These pts were associated with limited DFS (p = 0.010, follow-up: 101 months in median).
Keywords: Dihydropyrimidine dehydrogenase; DPYD polymorphism; 5-fluorouracil (5-FU); rectal cancer; pharmacogenetics; adjuvant chemotherapy
German
In dieser monozentrischen posthoc Studie wurde der Einfluss des okkulten DPYD-Mutationsstatus bei Patienten mit Adenokarzinomen (Stadium ≥ II) im oberen Rektum unter 5-Fluorouracil (FU)-haltiger Chemotherapie (CTx) auf das Auftreten von CTC-AEs (Common-Toxicity-Criteria-Adverse-Events) Grad ≥ 3 untersucht. 75 Patienten (medianes Alter: 69 Jahre, F: 26, M: 49) der GAST-05-Phase-IIb Studie (ISRCTN35198481) waren beim prätherapeutischen Staging auf den DPYD*2A-Wildtyp (WT) getestet worden. Postoperativ erhielten 43 Patienten (Pat.) eine FOLFOX-CTx (4 Zyklen; FA: 400 mg / m², 5-FU: 2.400 mg / m², OX: 100 mg / m²). Nach Empfehlung der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) wurde auf DPYD*2A (c.1905+1G>A; IVS14+1G>A; rs3918290), DPYD*13 (c.1679T>G; rs55886062), den Polymorphismus c.2846A>T (rs67376798) und Haplotyp B3 (Hap B3; c.1236G>A; c.1129-5923C>G) getestet. Die maximale Toxizität (pro CTx-Zyklus) zwischen WT- und DPYD-mutierten Pat. wurde mit Fisher´s exact Test berechnet. Gemischte logistische Regressionsmodelle wurden angepasst, um die Auswirkungen von DPYD-Mutationen auf die CTC-AEs (hoch- vs. niedriggradig) zu untersuchen. Das Überleben der Pat. wurde mit Hilfe des Kaplan-Meier-Schätzers und des Logrank-Tests berechnet. Die DPYD-Untersuchung ergab 100% WT für DPYD*2A, DPYD*13 und den Polymorphismus c.2846A>T. Bei 5 Pat. wurde ein okkulter heterozygoter (het) DPYD-Hap B3-Status festgestellt. Bei allen 43 Pat. (38x WT, 5x het_Hap B3), die mit FOLFOX behandelt wurden, lag die Adhärenz gegenüber den CTx Zyklen 1 bis 4 bei 100%, 97,7%, 95,3% und 93,0%. Bei den WT-Pat. betrug die applizierte Dosis von 5-FU und OX 92,6% und 75,3%, bei den het_Hap B3-Pat. 68,8% und 55,0% der Zieldosis. Im Vergleich zur WT Kohorte hatten die het_Hap B3-Pat. ein 2,43-fach höheres relatives Risiko für höhergradige CTC-AEs (Grad ≥ 3) und ein verkürztes DFS (p = 0,010; Nachbeobachtung: 101 Monate im Median). Die posthoc Testung bei DPYD*2A-WT GAST-05-Patienten ergab in > 11% einen bis dahin unbekannten het_Hap B3-Status.
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-11200
