Charakterisierung von NFATc1 in der tumorassoziierten Kachexie beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas im murinen Modell

Characterization of NFATc1 in cancer cachexia in pancreatic ductal adenocarcinoma in a murine model.

by Dimitra Rabe née Spyropoulou
Doctoral thesis
Date of Examination:2025-07-09
Date of issue:2025-07-01
Advisor:Prof. Dr. Elisabeth Heßmann
Referee:Prof. Dr. Elisabeth Heßmann
Referee:PD Dr. Jochen Springer
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-11306

 

 

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Abstract

English

Cachexia is a multifactorial wasting syndrome, defined by a loss of lean body mass and characterized by altered metabolism and systemic inflammation. It is particularly evident in pancreatic cancer (PDAC) where it is associated with worse postoperative outcome, less response to chemotherapy and decreased survival. Up to 20 % of PDAC-patients die due to effects which can be traced back to cachexia, e.g. cardiopulmonary impairment. On cellular level, cachexia is associated with increased inflammatory signalling and secretion of distinct cytokine patterns. However, the exact molecular mechanisms that drive cachexia in PDAC remain mainly elusive. We hypothesize, that an overexpression of the oncogenic inflammatory transcription factor “nuclear factor of activated T-Cells” (NFATc1) leads to an interference with the inflammatory tumor environment, thus promoting PDAC cachexia. To study the impact of NFATc1 on body weight development in tumor bearing mice, we observed KrasG12D; p53R172H; pdx1-Cre (KPC)-mice with an highly varying endogenous NFATc1 expression and NFATc1; KrasG12D; pdx1-Cre- (NKC)-mice with constitutive active NFATc1 upon tumor formation, which was traced by palpation and confirmed by ultrasound-scanning. The pdx1-Cre-mice were utilized as healthy age- and sex-matched control animals. The occurrence of cachexia in terminally sick tumor bearing mice was correlated with blood levels of cytokines, muscle atrophy and the tumor phenotype. The tissue was analyzed concerning NFATc1-expression, grading, metastasis, immune cell- and cytokine infiltration. Both KPC and NKC mice showed a severe body weight loss upon tumor development, which was associated with muscle atrophy. Body weight loss was more severe in NKC and NFATc1high-KPC-mice compared to NFATc1low littermates. However, NFATc1 expression correlated positively with the survival. Importantly, NFATc1 was associated with a local immune cell infiltration with especially CD3- and CD8-positive cells. Furthermore, NFATc1 expression also correlated positively with decreased expression of antiinflammatory cytokines and increased secretion of proinflammatory cytokines in mouse serum. Together, our findings suggest that NFATc1 serves as a driver of cachexia in PDAC by modulating the inflammatory environment and controlling cytokine- and chemokine-expression and secretion.
Keywords: pancreatic cancer; cancer cachexia; NFATc1

German

Bei der Kachexie handelt es sich um ein Abmagerungssyndrom multifaktorieller Genese, welches durch den Verlust von Körpergewicht, einer katabolen Stoffwechsellage und einer systemischen Inflammation charakterisiert ist. Sie tritt bei nahezu 80 % aller Pankreaskarzinompatienten auf und führt neben der Einschränkung der Lebensqualität auch zu einem schlechteren Operationsoutcome, verringertem Gesamtüberleben, bis hin zum Tode. Bis zu 20 % der PDAC-Patienten sterben aufgrund von Ereignissen wie bspw. kardiopulmonales Versagen, welches auf die Kachexie zurückgeführt werden kann. Auf zellulärer Ebene ist die Kachexie mit einer Inflammation und einem veränderten Sekretionsmuster von Chemo- und Zytokinen verbunden. Mechanismen, die auf Tumorebene die Entwicklung einer Kachexie bewirken sind jedoch nicht vollständig geklärt. Wir vermuten, dass die Überexpression des onkogenen Transkriptionsfaktors “nuclear factor of activated TCells” (NFATc1) in Tumorzellen die Entwicklung einer Kachexie begünstigt. Um den Einfluss der NFATc1-Expression auf die Gewichtsentwicklung zu untersuchen, haben wir KrasG12D; p53R172H; pdx1-Cre (KPC)-Mäuse mit einer endogenen, jedoch variablen NFATc1-Expression mit NFATc1c.n.; KrasG12D; pdx1-Cre- (NKC)-Mäusen, mit einer konstitutiv-aktiven NFATc1-Expression verglichen. Die Tumorentstehung wurde durch abdominelle Palpation festgestellt und mittels Ultraschalluntersuchung objektiviert. Gesunde pdx1-Cre-Mäuse wurden alters- und geschlechtsadaptiert als Kontrollen verwendet. Die Entwicklung von Kachexie in Mäusen im Finalstadium des Pankreaskarzinoms wurden mit zirkulierenden Chemo- und Zytokinen, Muskelatrophie und dem Tumorphänotyp verglichen. Das Tumorgewebe wurde hinsichtlich der NFATc1 Expression, dem Grading, hepatischer Filialisierung und Immunzellinfiltration untersucht. Mausserum wurde bezüglich der Konzentration von Chemo- und Zytokinen analysiert. Sowohl NKC- als auch KPC-Mäuse entwickelten einen kachektischen Phänotypen. Dabei war der Gewichtsverlust in NKC-Mäusen stark ausgeprägt, wohingegen dieser in KPC-Mäusen abhängig von der endogenen NFATc1-Expression stark variierte. Weiterhin zeigte sich eine Assoziation zwischen einer hohen NFATc1-Expression mit einer verstärkten Immunzellinvasion von v.a. CD3- und CD8 positiven Immunzellen im Tumorstroma. Daneben zeigte sich eine Sekretion pro-inflammatorischer Chemo- und Zytokine im Serum von Mäusen. Zusammengefasst suggerieren unsere Ergebnisse, dass NFATc1 in murinen PDAC-Modellen als Mediator der Tumorkachexie durch die Modulation des inflammatorischen Umfeldes und der Verstärkung der Sekretion von Chemo- und Zytokinen agiert.
Schlagwörter: Pankreaskarzinom; Tumorkachexie; NFATc1