Experimentelle Immuntherapie im Modell der Muskeldystrophie Typ Duchenne
by Dr. Jana Zschüntzsch
Date of Examination:2021-11-01
Date of issue:2025-09-02
Advisor:Prof. Dr. Mathias Bähr
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-11481
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Format:PDF
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Abstract
English
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked inherited disorder caused by a mutation in the gene encoding dystrophin, which manifests as progressive muscle weakness. The absence of the dystrophin protein leads to membrane instability as well as pronounced inflammatory changes in the muscle. The present study investigated therapeutic strategies in the murine model of DMD (mdx mouse) aimed at reducing muscle inflammation and improving the histological and functional dystropathology. The therapeutic approaches included two different glucocorticosteroids as well as human immunoglobulin G (IgG). Standardized clinical (fully automated running wheel system, echocardiography, grip strength) and paraclinical assessment methods (ex vivo muscle contraction test, histology, RT-PCR) were employed. Neither prednisolone nor its liposomally encapsulated variant resulted in improvement of the investigated parameters. This is in contrast to their clinical efficacy in DMD patients but consistent with previous findings from other mdx experiments. In contrast, administration of IgG proved to be successful both in the early phase of the disease and over an 18-month treatment period, and was well tolerated by mdx mice. IgG treatment resulted in a reduction of myopathic alterations accompanied by decreased infiltration of macrophages and T cells. Human IgG improved clinical skeletal muscle parameters, cardiac function in the long-term experiment, and reduced diaphragm fatigability. The therapeutic approach of human IgG has the potential to attenuate disease progression–promoting inflammation in DMD patients without negatively affecting muscle regeneration. Human IgG is well tolerated and, due to its favorable risk-benefit profile, is already widely used in the treatment of various diseases. Furthermore, human IgG represents a suitable combination partner for dystrophin-restoring therapies. Given the high clinical relevance of IgG therapy, evaluation of this concept in a clinical trial appears warranted.
Keywords: Dystrophonpathy, Immunmodulation
German
Die DMD ist eine X-chromosomal vererbte Erkrankung mit einer Mutation im Gen für Dystrophin, die sich mit einer progredienten Muskelschwäche manifestiert. Das Fehlen des Dystrophinproteins führt zu einer Membraninstabilität sowie deutlich entzündlichen Veränderungen im Muskel. In der vorgelegten Arbeit wurden therapeutische Strategien im murinen Modell der DMD (mdx-Maus) untersucht, um die entzündlichen Veränderungen im Muskel zu reduzieren und die histologische und funktionelle Dystropathologie zu verbessern. Die Therapieansätze umfassen zwei verschiedene Glukokortikosteroide sowie humanes Immunglobulin G (IgG). Methodisch wurden standardisierte klinische (vollautomatisiertes Laufradsystem, Echokardiographie, Griffkraft) und paraklinische Messverfahren (Ex-vivo-Muskelkontraktionstest, Histologie, RT-PCR) eingesetzt. Durch Prednisolon bzw. die liposomal verkapselte Variante konnte keine Verbesserung der untersuchten Parameter erreicht werden, was im Gegensatz zur klinischen Wirksamkeit bei der DMD steht, aber bereits für andere mdx-Experimente beschrieben wurde. Die IgG-Gabe erwies sich in der frühen Krankheitsphase als auch über einen Zeitraum von 18 Monaten als erfolgreich und wurde von den mdx-Tieren gut vertragen. Es zeigte sich eine Reduktion myopathischer Veränderungen bei gleichzeitig verminderter Infiltration von Makrophagen und T-Zellen. Humanes IgG verbesserte die klinischen Messparameter für den Skelettmuskel und die im Langzeitexperiment gemessene kardiale Funktion sowie Ermüdbarkeit des Diaphragmas. Der Therapieansatz mit humanem IgG hat das Potential auch bei DMD-Patienten, die krankheitsprogressionsfördernde Entzündung zu reduzieren, ohne die Muskelregeneration negativ zu beeinflussen. Dabei ist humanes IgG gut verträglich und wird durch das günstige Risiko-Nutzen-Profil bereits breit in der Therapie verschiedener Erkrankungen angewendet. Überdies stellen humane IgG einen guten Kombinationspartner für die dystrophinwiederherstellenden Therapien dar. Aufgrund der hohen klinischen Relevanz der IgG-Therapie erscheint eine Evaluation dieses Konzepts im Rahmen einer klinischen Studie sinnvoll.
Schlagwörter: Dystrophinopathie; Immunmodulation
