Auswirkung veränderter Calciumsensitivität von Myofilamenten auf die Anfälligkeit und Aufrechterhaltung von Episoden des Vorhofflimmerns
Impact of Altered Myofilament Calcium Sensitivity on the Susceptibility to and Maintenance of Atrial Fibrillation Episodes
by Vanessa Möller
Date of Examination:2025-11-18
Date of issue:2025-10-24
Advisor:Prof. Dr. Niels Voigt
Referee:Prof. Dr. Niels Voigt
Referee:Prof. Dr. Dr. Tobias Brügmann
Sponsor:Promotionskolleg für Medizinstudierende der Universitätsmedizin Göttingen
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-11573
Files in this item
Name:Dissertation Vanessa Möller.pdf
Size:1.53Mb
Format:PDF
Description:Dissertation Vanessa Möller
These files are not accessible until the state exam has been completed.
Abstract
English
Atrial fibrillation is the most common atrial arrhythmia and shows an age-dependent increase in incidence. In many cases, diagnosis is only made after the occurrence of complications such as stroke or heart failure. Since atrial fibrillation is associated with increased mortality and morbidity, appropriate therapy is essential to reduce these consequences. Antiarrhythmic drugs often present significant limitations regarding their efficacy and safety, which highlights the importance of identifying the mechanisms underlying the development of atrial fibrilation and to find potential therapeutic strategies. Previous studies have demonstrated that the initiation and maintenance of atrial fibrillation are associated with altered calcium buffering. This work therefore addresses the question of whether increased or decreased calcium buffering contributes to the occurrence and persistence of atrial fibrillation. For this purpose, murine hearts were perfused using the Langendorff system and atrial arrhythmias were induced via electrical stimulation as well as specific pacing protocols. The extracellular potassium concentration was gradually reduced to increase the susceptibility of the hearts to arrhythmias. To investigate the effect of reduced calcium buffering on the susceptibility to and maintenance of atrial arrhythmias, Blebbistatin was applied. During perfusion with a solution containing 2 mM potassium and 300 μM diazoxide, a significantly higher inducibility of atrial arrhythmias, as well as a tendency toward longer arrhythmia episodes, was observed in the Blebbistatin group. Levosimendan was used as a calcium sensitizer to examine the effects of increased calcium buffering. Under the same conditions, a significant difference in arrhythmia inducibility was also observed. To evaluate potential effects due to phosphodiesterase type III inhibition by Levosimendan, additional experiments were conducted in a mouse line with heterozygous mutation in the myosin-binding-protein-C3-gene. Here, once again, a tendency toward higher arrhythmia inducibility compared to the control group was observed, as well as a significantly longer arrhythmia duration under physiological potassium concentrations. The results of this study suggest that both increased and decreased calcium buffering may promote the initiation and maintenance of atrial fibrillation. Targeted modulation of calcium buffering could therefore represent a potential therapeutic approach for the treatment and prevention of atrial fibrillation and should be investigated in future studies.
Keywords: calcium buffering; atrial fibrillation; Levosimendan; Blebbistatin; Myosin-binding-protein-C
German
Vorhofflimmern stellt die häufigste atriale Arrhythmie dar und zeigt eine altersabhängig zunehmende Inzidenz. Oft erfolgt die Diagnose erst in Zusammenhang mit Komplikationen wie Schlaganfällen oder Herzinsuffizienz. Da Vorhofflimmern mit einer erhöhten Mortalität und Morbidität assoziiert ist, stellt eine adäquate Therapie eine wichtige Grundlage zur Reduktion dieser Folgen dar. Oft weisen die antiarrhythmischen Medikamente erhebliche Einschränkungen in Bezug auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit auf, weshalb es wichtig ist, die Mechanismen zur Entstehung von Vorhofflimmern zu identifizieren und mögliche Therapieansätze hierfür zu finden. Studien konnten bereits zeigen, dass die Entstehung und Aufrechterhaltung von Vorhofflimmern mit einer veränderten Calciumpufferung einhergeht. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich deshalb mit der Frage, ob eine erhöhte oder erniedrigte Calciumpufferung zu einem vermehrten Auftreten und einer Aufrechterhaltung von Vorhofflimmern beiträgt. Hierzu wurden murine Herzen am Langendorff-System perfundiert und mit Hilfe von elektrischer Stimulation sowie spezifischer Pacing Protokolle atriale Arrhythmien ausgelöst. Die extrazelluläre Kaliumkonzentration wurde schrittweise reduziert, um die Arrhythmieanfälligkeit der Herzen zu erhöhen. Zur Untersuchung der Auswirkung einer erniedrigten Calciumpufferung auf die Anfälligkeit und Aufrechterhaltung von atrialen Arrhythmien wurde Blebbistatin verwendet. Hier zeigte sich während der Perfusion mit einer 2 mM Kalium- und 300 μM Diazoxid-Lösung eine signifikant höhere Induzierbarkeit atrialer Arrhythmien sowie eine Tendenz zu längeren Arrhythmieepisoden in der Blebbistatin-Gruppe. Levosimendan wurde als Calcium-Sensitizer eingesetzt, um die Auswirkungen einer erhöhten Calciumpufferung zu untersuchen. Auch hier zeigte sich unter den selben Bedingungen ein signifikanter Unterschied in der Induzierbarkeit der atrialen Arryhthmien. Um mögliche Effekte durch die Hemmung der Phosphodieserase des Typ III von Levosimendan auszuschließen, wurden Versuche an einer Mauslinie mit einer heterozygoten Myosin-binding-protein-C3-Genmutation durchgeführt. Hierbei zeigte sich erneut die Tendenz für eine höhere Induzierbarkeit von Arrhythmien gegenüber der Kontroll-Gruppe sowie eine signifikant höhere Episodendauer unter physiologischen Kaliumkonzentrationen. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen darauf hin, dass sowohl eine erhöhte als auch eine erniedrigte Calciumpufferung die Entstehung von Vorhofflimmern begünstigen kann und zu dessen Aufrechterhaltung beiträgt. Die gezielte Modulation der Calciumpufferung könnte daher einen potentiellen therapeutischen Ansatz zur Behandlung und Prävention von Vorhofflimmern darstellen und sollte in zukünftigen Studien weiter untersucht werden.
Schlagwörter: Vorhofflimmern; Calciumpufferung
