Ampicillin und Cefotaxim in der Intensivmedizin: Eine retrospektive Plasmaspiegel-Analyse
Ampicillin and cefotaxime in intensive care medicine: a retrospective plasma level analysis
by Lucas Marc Camilllo Weber
Date of Examination:2025-12-01
Date of issue:2025-11-18
Advisor:PD Dr. Caspar Stephani
Referee:PD Dr. Caspar Stephani
Referee:PD Dr. Thorsten Perl
Referee:Prof. Dr. Jürgen Brockmöller
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-11625
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Format:PDF
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Abstract
English
Ampicillin and cefotaxime are among the antibiotics most commonly used in critically ill patients. However, their use in this context has only been sporadically described and analyzed in the scientific literature to date. Against the backdrop of high sepsis-associated mortality and the complex pharmacokinetics of critically ill patients, the aim of this study was to retrospectively monitor the success of ampicillin and cefotaxime plasma levels and to identify risk factors for falling below or exceeding the target range in intensive care treatment. To this end, an extensive database query was performed on the ampicillin and cefotaxime plasma levels determined between 2015 and 2022, together with numerous potentially relevant clinical, therapy-associated, and laboratory chemical parameters. The evaluation was based on descriptive measures of central tendency, correlation analyses, and simple and multiple regression analyses. A total of 466 ampicillin (225 patients) and 338 cefotaxime plasma levels (105 patients) were included. Initially, only 30% of the 206 ampicillin and 40% of the 95 cefotaxime plasma levels were within the respective predefined target range (ampicillin 30–60 mg/L; cefotaxime 32–80 mg/L). Based on regular plasma level measurements and subsequent dose adjustments, the proportion of plasma levels within the target range could be increased over time. In general, there was a wide variation in plasma levels at similar doses, with underdosing predominating at around 50% for both β-lactams in relation to the specified target ranges. While the target range for ampicillin has hardly changed since 2015, a reassessment of the desirable cefotaxime plasma levels has led to a currently valid, significantly more restrictive target window of 8–16 mg/L. This newer target range also changes the interpretation of the data. Now, the same daily dose ensures 100% achievement of the lower limit of the target level, while the new upper limit was exceeded in almost 90% of cases. Regression analyses based on numerous correlation analyses showed that renal function has the greatest influence on β-lactam plasma levels. This alone accounted for approximately 60% of the variance in ampicillin and 45% of the variance in cefotaxime plasma levels. Various other parameters such as gender, height, and weight, as well as total bilirubin (in the case of cefotaxime), also had significant influences, but their effects were clearly subordinate to those of eGFR. Taking these variables into account, the predictive power of the linear regression models could nevertheless be improved, so that up to 64% of the variance in ampicillin and 62% of the variance in cefotaxime plasma levels could be explained. The effects of correlating variables such as patient age, pH, PCT, and SAPS II were attributed to close correlations with renal function. It remains unclear whether the influence of standard bicarbonate on ampicillin plasma levels and lactate on cefotaxime plasma levels, which has not been described in the literature to date, is independent of eGFR. Further investigation is needed. Plasma levels during RRT were on average more often within or above the target range, while the use of ECMO had no demonstrable effect on plasma levels. Based on the dominant influence of renal function on plasma levels, adjusted dose recommendations were developed for risk groups with increased renal function (≥ 130 mL/min) or severely impaired renal function (< 30 mL/min). The existing standard dose regimen for cefotaxime should be reduced to 2–4 g per day in patients with impaired renal function. Conversely, patients treated with ampicillin/sulbactam (2:1) with normal to increased renal function are likely to benefit from an increase in the daily dose to 12 g. Based on a better understanding of the behavior of ampicillin and cefotaxime plasma levels in critical illness, this data analysis, despite its retrospective nature, can thus contribute to more effective anti-infective therapy.
Keywords: Ampicillin; Cefotaxim; Critical illness; Plasma levels; Antibiotic dosing; β-lactams; Therapeutic drug monitoring; Plasma concentration variability; Antibiotic therapy; Therapeutic optimization
German
Ampicillin und Cefotaxim gehören zu den häufiger, unter anderem bei kritisch Kranken, eingesetzten Antibiotika. Ihr Einsatz in diesem Kontext wurde jedoch in der wissenschaftlichen Literatur bislang nur vereinzelt dargestellt und analysiert. Vor dem Hintergrund einer hohen sepsisassoziierten Mortalität und der komplexen Pharmakokinetik kritisch kranker Patienten war die retrospektive Erfolgskontrolle von Ampicillin- und Cefotaxim-Plasmaspiegeln sowie das Identifizieren von Risikofaktoren für das Unter- oder Überschreiten des Zielkorridors bei intensivmedizinischer Behandlung Ziel dieser Arbeit. Dazu erfolgte eine umfangreiche Datenbankabfrage der im Zeitraum 2015 bis 2022 bestimmten Ampicillin- und Cefotaxim-Plasmaspiegel gemeinsam mit zahlreichen möglicherweise relevanten klinischen, therapieassoziierten und laborchemischen Parametern. Die Auswertung erfolgte anhand deskriptiver Lagemaße, Korrelationsanalysen und einfacher sowie multipler Regressionsanalysen. Insgesamt wurden 466 Ampicillin- (225 Patienten) sowie 338 Cefotaxim-Plasmaspiegel (105 Patienten) berücksichtigt. Initial lagen lediglich 30% der 206 Ampicillin- bzw. 40% der 95 Cefotaxim-Plasmaspiegel im jeweiligen vordefinierten Zielbereich (Ampicillin 30–60 mg/l; Cefotaxim 32–80 mg/l). Basierend auf regelmäßigen Plasmaspiegelbestimmungen und anschließenden Dosisanpassungen konnte der Anteil der jeweils im Zielbereich liegenden Plasmaspiegel im Verlauf erhöht werden. Allgemein zeigte sich bei ähnlicher Dosis eine starke Streuung der Plasmaspiegel, wobei – bezogen auf die vorgegebenen Zielbereiche – der Anteil der Unterdosierungen mit etwa 50% bei beiden β-Laktamen überwog. Während sich der Zielbereich für Ampicillin seit 2015 kaum verändert hat, führte eine Neubewertung der wünschenswerten Cefotaxim-Plasmaspiegel zu einem aktuell gültigen erheblich restriktiveren Zielfenster von 8–16 mg/l. Dieser neuere Zielbereich verändert auch die Interpretation der Daten. Nun gewährleistet die gleiche Tagesdosis ein 100%iges Erreichen der Untergrenze des Zielspiegels, während die neue Obergrenze in fast 90% der Fälle überschritten wurde. Die auf zahlreichen Korrelationsanalysen basierenden Regressionsanalysen zeigten, dass die Nierenfunktion den größten Einfluss auf die β-Laktam-Plasmaspiegel hat. Diese konnte allein ca. 60% der Varianz des Ampicillin- bzw. 45% der Varianz des Cefotaxim-Plasmaspiegels erklären. Verschiedene andere Parameter wie Geschlecht, Größe und Gewicht sowie Gesamt-Bilirubin (im Fall von Cefotaxim) zeigten ebenfalls signifikante Einflüsse, deren Effekte der eGFR jedoch deutlich untergeordnet waren. Unter Berücksichtigung dieser Größen konnte die Vorhersagekraft der linearen Regressionsmodelle dennoch verbessert werden, sodass bis zu 64% der Varianz des Ampicillin- bzw. 62% der Varianz des Cefotaxim-Plasmaspiegels erklärt werden konnten. Die Effekte korrelierender Größen wie Patientenalter, pH-Wert, PCT und SAPS II wurden auf jeweils enge Zusammenhänge mit der Nierenfunktion zurückgeführt. Es bleibt unklar, ob der in der Fachliteratur bisher nicht beschriebene Einfluss des Standardbikarbonats auf den Ampicillin-Plasmaspiegel bzw. des Laktates auf den Cefotaxim-Plasmaspiegel unabhängig von der eGFR zustande kommt. Weitere Untersuchungen werden benötigt. Plasmaspiegel im Rahmen einer RRT lagen durchschnittlich öfter im oder über dem Zielbereich, während für den Einsatz einer ECMO kein Effekt auf die Plasmaspiegel gezeigt werden konnte. Auf Grundlage des dominanten Einflusses der Nierenfunktion auf die Höhe der Plasmaspiegel wurden für die Risikogruppen mit gesteigerter Nierenfunktion (≥ 130 ml/min) bzw. stark eingeschränkter Nierenfunktion (< 30 ml/min) angepasste Dosisempfehlungen entwickelt. Das bestehende Standard-Dosis-Regime sollte für Cefotaxim bei eingeschränkter Nierenfunktion auf 2–4 g pro Tag reduziert werden. Konträr profitieren mit Ampicillin/Sulbactam (2:1) behandelte Patienten bei normaler bis gesteigerter Nierenfunktion voraussichtlich von einer Steigerung der Tagesdosis auf 12 g. Aufbauend auf einem besseren Verständnis für das Verhalten von Ampicillin- und Cefotaxim-Plasmaspiegeln bei kritischer Krankheit kann diese Datenanalyse trotz ihrer retrospektiven Natur so zu einer effektiveren antiinfektiven Therapie beitragen.
Schlagwörter: Ampicillin; Cefotaxim; Intensivmedizin; Plasmaspiegel; β-Laktame; Therapeutisches Drug Monitoring; Antibiotikatherapie; Therapie-Optimierung; Intensivpatienten; Plasmaspiegel-Variabilität
