Monozentrische retrospektive Analyse zum Vorliegen eines prognostischen Markers beim Marginalzonenlymphom anhand von klinischen Daten und weiterführender Target-Sequenzierung eines lymphatischen Genpanels.

Monocentric retrospective analysis of the presence of a prognostic marker in marginal zone lymphoma based on clinical data and further target sequencing of a lymphatic gene panel.

by Eleene Sahmila Kaiser née Heshmati
Doctoral thesis
Date of Examination:2025-12-01
Date of issue:2025-11-26
Advisor:Prof. Dr. Lorenz Trümper
Referee:Prof. Dr. Philipp Ströbel
Referee:Prof. Dr. Heidi Eva Hahn
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-11653

 

 

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Abstract

English

Marginal zone lymphomas are a rare entity within the group of indolent B-cell lymphoma. Prognostic markers for clinical practice are currently only available to a limited extent. This retrospective study examined a monocentric patient cohort at Göttingen University Medical Center with histologically confirmed marginal zone lymphoma. The aim was to explore clinical and molecular prognostic markers. All subtypes of marginal zone lymphoma (nodal, splenic, extranodal) that were histologically confirmed between 2007 and 2021 were included in the evaluation. Epidemiological, clinical, etiological, and therapeutic aspects were recorded and collected in a representative clinical dataset (n=109 patients). In addition, established risk scores for other lymphoma entities (including IPI, age-adjusted IPI, MALT-IPI, and POD24) were applied to marginal zone lymphoma across all subtypes. Both the data set and the risk scores were examined using time-to-event analyses to identify factors influencing overall and progression-free survival. In the static analysis, two groups were formed: group A (patients with all treatment concepts, including a watch & wait concept) versus group B (patients with antiproliferative therapy). The analysis showed no significant difference between groups in terms of overall and progression-free survival. Nodal marginal zone lymphomas had significantly poorer overall (p=<0.005) and progression-free survival (p=0.001) compared to the other subtypes. The analysis of established prognostic scores (IPI (p=0.006), MALT-IPI (p=0.001)) appears to be significant for the overall survival of all marginal zone subtypes. The individual parameters of the IPI and MALT-IPI could represent separate risk factors for overall survival in MZL. Evidence of bone marrow infiltration (p=0.0007) and POD24 (p=<0.005) appear to be possible risk factors for poorer overall survival. Remission status also has a prognostic influence on overall survival (p=0.0003). Target sequencing was performed based on an additional pilot study of 10 marginal zone lymphoma patients from the study cohort. Patients with bone marrow infiltration, which is a priori a prognostically unfavorable factor, were included. The aim was to use a determined B-NHL gene panel from Illumina (30 genes) to identify point mutations with a predictive influence on the course of the disease and therapy. A total of five potential driver mutations were identified: a repetitive JAK3 mutation, a splice mutation in the ATM gene, a CREBBP mutation, a TNFAIP3 mutation, and a potential hotspot mutation in the MYD88 gene. Since the patient cohort was small and the necessary germline verification was not performed, only trends or indications of possible prognostic significance could be identified at this stage. In summary, both the retrospective analysis and the pilot study have generated new hypotheses for clinical and molecular prognostic markers, which should be validated in further prospective, possibly multicenter studies.
Keywords: Marginal zone lymphoma; prognostic Marker; NGS

German

Marginalzonenlymphome stellen eine seltene Entität aus der Gruppe der indolenten B-Zell-Lymphome dar. Prognostische Marker stehen aktuell für die klinische Praxis nur eingeschränkt zur Verfügung. Diese Arbeit untersuchte retrospektiv ein monozentrisches Patientenkollektiv an der Universitätsmedizin Göttingen mit histologisch gesicherten Marginalzonenlymphom. Ziel stellte die Exploration von klinischen und molekularen prognostischen Markern dar. In die Auswertung wurden alle Subtypen des Marginalzonenlymphom (nodal, splenisch, extranodal) einbezogen, die histologisch im Zeitraum vom 2007-2021 gesichert wurden. Epidemiologische, klinische, ätiologische und therapeutische Aspekte wurden erfasst und in einem repräsentativen klinischen Datensatz (n=109 Patient*innen) zusammengeführt. Zudem wurden bereits etablierte Risiko-Scores anderer Lymphomentitäten (u.a. IPI, alters-adjustierst IPI, MALT-IPI und POD24) subtypenübergreifend auf das Marginalzonenlymphom angewandt. Sowohl der Datensatz als auch die Risiko-Scores wurden mittels Time-to-Event-Analysen untersucht, um Einflussfaktoren für das Gesamt- und Progressionsfreie Überleben zu identifizieren. Bei der statischen Analyse wurden jeweils 2 Gruppen gebildet: Gruppe A (Patient*innen mit allen Therapiekonzepten, inclusive einem watch & wait-Konzept) versus Gruppe B (Patient*innen mit einer antiproliferativen Therapie). In den Berechnungen zeigte sich überwiegend kein signifikanter Unterschied für beide Gruppen hinsichtlich Gesamt- und Progressionsfreiem Überleben. Hier konnte gezeigt werden, dass nodale Marginalzonenlymphome im Vergleich zu den anderen Subtypen ein signifikant schlechteres Gesamt- (p=<0,005) und Progressionsfreie Überleben (p=0,001) aufwies. Die Analyse der etablierten Prognose-Scores (IPI (p=0,006), MALT-IPI (p=0,001)) scheinen für das Gesamtüberleben aller Marginalzonen-Subtypen aussagekräftig zu sein. Die Einzelparameter des IPI und MALT-IPI könnten separate Risikofaktoren für das Gesamtüberleben beim MZoL darstellen. Der Nachweis einer Knochenmarksinfiltration (p=0,0007) und POD24(p=<0,005) scheinen mögliche Risikofaktoren für ein schlechteres Gesamtüberleben darzustellen. Auch der Remissionsstatus hat einen prognostischen Einfluss auf das Gesamtüberleben (p=0,0003).

Anhand einer zusätzlichen Pilotstudie von 10 Marginalzonenlymphompatient*innen aus dem untersuchten Kollektiv wurde eine Targetsequenzierung durchgeführt. Eingeschlossen wurden Patient*innen mit einer Knochenmarksinfiltration, die a priori einen prognostisch ungünstigen Faktor darstellt. Ziel war es, mittels eines determinierten B-NHL Genpanel von Illumina (30 Gene) Punktmutationen zu identifizieren, die einen prädiktiven Einfluss auf den Krankheits- und Therapieverlauf nehmen. Insgesamt konnten 5 potentielle Drivermutationen identifiziert werden: eine repetitiv auftretende JAK3 Mutation, eine Spleißing Mutation im ATM Gen, eine CREBBP, TNFAIP3 Mutation und eine potentielle Hotspot Mutation im MYD88 Gen. Da es sich hier um eine sehr kleine Kohorte handelt und eine erforderliche Keimbahnkontrolle nicht implementiert war, konnten hier zunächst Tendenzen bzw. Hinweise für eine mögliche prognostische Aussagekraft konstatiert werden. Zusammenfassend konnten sowohl in der retrospektiven Analyse als auch in der Pilotstudie neue Hypothesen für klinische und molekulare prognostische Marker generiert werden, die allerdings in weiterführenden, prospektiv ggf. multizentrisch angelegten Studien validiert werden sollten.
Schlagwörter: Marginalzonenlymphom; prognostische Marker; NGS