Der mitochondriale Calcium-Metabolismus in der Biologie des malignen Melanoms

The mitochondrial calcium metabolism in the biology of malignant melanoma

by Anna Woelling
Doctoral thesis
Date of Examination:2025-12-18
Date of issue:2025-12-08
Advisor:Prof. Dr. Michael P. Schön
Referee:Prof. Dr. Dieter Kube
Referee:Prof. Dr. Matthias Dobbelstein
Referee:Dr. Ivan Prof Bogeski
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-11676

 

 

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Format:PDF
Description:Promotionsarbeit Anna Wölling

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Abstract

English

Melanoma remains one of the deadliest skin cancers, and despite significant progress through immunotherapies and targeted treatments such as BRAF and MEK inhibitors, many patients develop therapeutic resistance. Increasing evidence highlights the importance of mitochondrial metabolism, redox regulation, and calcium signaling in melanoma biology. The mitochondrial calcium uniporter (MCU), a key mediator of mitochondrial Ca²⁺ uptake, plays a central role in these processes, however its impact on melanoma progression and treatment response remains incompletely understood. This study investigates how MCU downregulation influences mitochondrial function, proliferation, drug sensitivity, and resistance development in melanoma cells. Using stably transfected MCU-deficient melanoma cells and the specific MCU inhibitor mitoxantrone reveal that MCU silencing reduces mitochondrial ROS levels but leads to a stronger ROS increase following vemurafenib treatment. MCU downregulation further enhanced sensitivity to targeted therapies, with vemurafenib and trametinib causing greater growth inhibition in MCU-deficient cells. Taken together, this study shows that the MCU modulates mitochondrial function, proliferation, therapeutic sensitivity, and resistance in melanoma cells. Targeting mitochondrial calcium signaling might provide a novel opportunity to optimize melanoma treatment strategies.
Keywords: Malignant Melanoma; MCU

German

Das maligne Melanom zählt zu den aggressivsten Hauttumoren und viele Patient*innen sprechen trotz Fortschritten im Bereich von Immuntherapien sowie der Anwendung von BRAF- und MEK-Inhibitoren nicht ausreichend auf bestehende Behandlungsoptionen an oder entwickeln Resistenzen im Verlauf. Vor diesem Hintergrund der Resistenzentwicklung gewinnt die biologische Funktion mitochondrialer Stoffwechselwege und Ca²⁺-abhängiger Signalprozesse zunehmend an Bedeutung. Eine zentrale Rolle spielt dabei der mitochondriale Calcium-Uniporter (MCU), der die Ca²⁺-Aufnahme in die Mitochondrien vermittelt und essenziell für deren Funktion ist. Diese Arbeit untersucht, wie eine Herunterregulation des MCU die mitochondriale Funktion, Proliferation, Therapiesensitivität und Resistenzentwicklung in Melanomzellen beeinflusst. Durch Transfektion-vermitteltem Knockdown des MCU sowie pharmakologische Hemmung mit Mitoxantron wurde dessen Rolle im malignen Melanom untersucht. MCU-herunterregulierte/knockdown Melanomzellen zeigten reduzierte basale ROS-Level, jedoch nach Vemurafenib-Behandlung eine verstärkte ROS-Antwort. Zudem wiesen sie ein schnelleres Wachstum auf, reagierten jedoch sensitiver auf Vemurafenib und Trametinib. Insgesamt zeigte sich der MCU als ein wichtiger Regulator mitochondrialer Funktion, der Proliferation und Therapieantwort von Melanomzellen. Weiterhin zeigt die vorliegende Arbeit, dass der mitochondriale Stoffwechsel und insbesondere der MCU interessante Ansatzpunkte für potenzielle neue Therapiestrategien sein könnten.
Schlagwörter: Malignes Melanom; MCU
 
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