Vergleichende Analyse interstitieller Lungenerkrankungen bei Autoimmunerkrankungen
Comparative Analysis of Interstitial Lung Diseases in Autoimmune Disorders
by Linn Riedel-Neukirch née Riedel
Date of Examination:2026-01-15
Date of issue:2025-12-10
Advisor:Dr. Peter Korsten
Referee:Dr. Peter Korsten
Referee:Dr. Moritz Maximilian Hollstein
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-11682
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Name:Riedel-Neukirch_Linn_Dissertation.pdf
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Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract
English
The Antisynthetase syndrome and Systemic Sclerosis are classified as connective tissue diseases. Pulmonary involvement in these diseases, in the form of interstitial lung disease (ILD), significantly increases the mortality and morbidity of affected patients. Rapid medical intervention is therefore essential. Both conditions are rare diseases, resulting in a limited amount of published data on the course of connective tissue-associated interstitial lung disease. The aim of this study is to investigate the radiological course of interstitial lung disease during immunosuppressive treatment. We examined all patients at the Department of Nephrology and Rheumatology at the University Medical Center Göttingen who showed typical clinical features and/or laboratory findings of Antisynthetase syndrome or systemic sclerosis. Patients with ILD present on imaging were included; patients without lung involvement and those with incomplete datasets were excluded. An intensive review of patient files was performed to retrospectively collect and analyze demographic and clinical data, laboratory parameters, lung function test parameters, radiological imaging, and drug treatment regimens. The extent of ground-glass opacities, fibrotic changes, and honeycombing was analyzed and assessed using high-resolution chest computed tomography. Two radiologists independently evaluated the extent of ILD in the chest CT scans at diagnosis and during the course of the disease. In addition, patients were stratified. For Antisynthetase syndrome patients, stratification was based on whether they received Rituximab treatment (Rituximab ever vs. Rituximab never). Subjects with Systemic Sclerosis were divided into groups based on their disease form: limited systemic sclerosis and diffuse systemic sclerosis. A total of twelve patients with Antisynthetase syndrome-associated ILD and 28 patients with Systemic Sclerosis-associated ILD were included in this study. In patients with Antisynthetase syndrome, lung function tests showed a stable course of parameters. The ILD-related changes improved in the follow-up CT scans in the majority of patients under immunosuppressive therapy. We could not find a significant difference between the Rituximab ever and Rituximab never groups, but we did observe that Rituximab was more often used in more severely ill patients with myositis and a relapsing-remitting disease course. Compared to Antisynthetase syndrome patients, Systemic Sclerosis patients usually presented with a less acute initial clinical picture. The ILD changes, although not significantly, increased over time, showing a contrasting development compared to patients with Antisynthetase syndrome. Initially, the total scores of the group with the diffuse form of systemic sclerosis were significantly elevated, but they approximated the scores of the group with limited cutaneous systemic sclerosis by the last available CT scan. Since Rituximab was used in Antisynthetase syndrome patients with severe or relapsing disease, it is a positive observation that the final results in this group were similar to those in the generally less severely ill cohort. For these more affected patients, Rituximab may be superior to other medications. To quickly provide Antisynthetase syndrome patients with a correct and recognizably effective therapy, we also support calls for uniform classification criteria. In patients with Systemic Sclerosis-associated ILD, the CT scores showed an increasing tendency, while lung function tests indicated an overall stable course without clinically relevant deterioration. While this is encouraging, our results highlight the importance of regular follow-up examinations. This allows for a reaction to the progression of ILD or to other manifestations of Systemic Sclerosis, such as pulmonary hypertension. A new finding is the realization that patients with a limited form can suffer similarly severe ILD courses. Despite initial significantly lower scores compared to patients with the diffuse form, the total scores of this cohort had aligned with those of subjects with diffuse cutaneous Systemic Sclerosis by the last examined time point (after a median of 5 years). These patients are therefore not less at risk, especially in the course of the disease, and must be regularly monitored and potentially undergo changes in medication. The consistent scores of patients with diffuse cutaneous Systemic Sclerosis over time may be an indication of a good response under intensive therapy. Despite overall satisfactory results in patients with Systemic Sclerosis-associated ILD, the use of newly emerged therapeutic options such as Nintedanib should also be considered. In the future, prospective studies with predetermined endpoints should be conducted to further investigate the impact of drug therapy on the course and outcome of connective tissue disease-associated ILD and to strengthen and increase knowledge about it. Especially when new therapeutic possibilities and perspectives arise, as recently seen in Systemic Sclerosis, consistent work on both retrospective and prospective data collection on this topic is necessary. The results of our study can serve as a foundation for this. In this way, and through interdisciplinary collaboration, optimal care, including the reduction of mortality and morbidity and the enhancement of quality of life, can be ensured in the long term. This should be focused on with the highest priority, especially for patients with rare diseases, such as those within the spectrum of connective tissue diseases.
Keywords: Connective Tissue Disease; Antisynthetase Syndrome; Systemic Sclerosis; Interstitial Lung Disease (ILD); HRCT-Scan; Rituximab
German
Das Antisynthetase-Syndrom und die systemische Sklerodermie werden zu den Kollagenosen gezählt. Die pulmonale Beteiligung dieser Krankheiten, in Form einer interstitiellen Lungenerkrankung, erhöht die Mortalität und Morbidität betroffener Patienten deutlich. Ein schnelles medikamentöses Eingreifen ist deswegen unerlässlich. Beide Erkrankungen zählen zu den seltenen Erkrankungen. So gibt es nur eine begrenzte publizierte Datenmenge über den Verlauf der Kollagenosen-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung. Das Ziel dieser Studie ist es, den radiologischen Verlauf der interstitiellen Lungenerkrankung während der immunsuppressiven Behandlung zu untersuchen. Betrachtet wurden alle Patienten der Klinik für Nephrologie und Rheumatologie der Universitätsmedizin Göttingen, die typische klinische Merkmale und/oder Laborbefunde des Antisynthetase-Syndroms oder der systemischen Sklerodermie aufwiesen. Inkludiert wurden jene Patienten, bei denen eine interstitielle Lungenerkrankung in der Bildgebung vorhanden war; ausgeschlossen wurden Patienten ohne Lungenbeteiligung und Patienten mit unvollständigen Datensätzen. Ein intensives Krankenaktenstudium wurde durchgeführt, um retrospektiv demographische und klinische Daten, Laborparameter, Lungenfunktionstestparameter, radiologische Bildgebungen und medikamentöse Behandlungsschemata zu sammeln und zu analysieren. Das Ausmaß von Milchglasinfiltraten, fibrotischen Veränderungen und Honigwabenbildung wurde anhand von hochauflösenden Thorax-Computertomographien analysiert und bewertet. Zwei Radiologen bewerteten unabhängig voneinander das Ausmaß der interstitiellen Lungenerkrankung in den Thorax-Computertomographie-Aufnahmen bei Diagnose und im Verlauf der Erkrankung. Zusätzlich wurde eine Stratifizierung der Patienten vorgenommen. Bei Antisynthetase-Syndrom-Patienten erfolgte diese nach einer erhaltenen Therapie mit Rituximab oder eine medikamentöse Behandlung ohne Anwendung von Rituximab (Rituximab ever vs. Rituximab never). Probanden mit systemischer Sklerodermie wurden anhand ihrer Erkrankungsform in eine Gruppe mit limitierter systemischer Sklerodermie und mit diffuser systemischer Sklerodermie eingeteilt. Insgesamt wurden zwölf Patienten mit Antisynthetase-Syndrom-assoziierter interstitieller Lungenerkrankung und 28 Patienten mit systemischer Sklerodermie-assoziierter interstitieller Lungenerkrankung in diese Studie eingeschlossen. Bei Patienten mit Antisynthetase-Syndrom erbrachten Lungenfunktionstestungen einen stabilen Verlauf der Parameter. Die der interstitiellen Lungenerkrankung zugehörigen Veränderungen verbesserten in den Thorax-Computertomographie-Nachuntersuchungen bei der Mehrzahl der Patienten unter immunsuppressiver Therapie. Einen signifikanten Unterschied zwischen der Rituximab ever- und der Rituximab never-Gruppe konnten wir nicht feststellen, wohl aber, dass Rituximab eher bei schwerer erkrankten Patienten mit Myositis und einer schubartigen Erkrankungsform Einsatz fand. Systemische Sklerodermie-Patienten präsentierten, im Vergleich zu den Antisynthetase-Syndrom-Patienten, meist ein anfänglich weniger akutes Krankheitsbild. Die Veränderungen der interstitiellen Lungenerkrankung nahmen, wenn auch nicht signifikant, im Verlauf zu und zeigten so eine gegensätzliche Entwicklung verglichen zu Patienten mit Antisynthetase-Syndrom. Initial waren die Gesamt-Scores der Gruppe mit der diffusen Form der systemischen Sklerodermie signifikant erhöht, glichen sich jedoch zur letzten vorhandenen Computertomographie den Scores der Gruppe mit limitiert kutaner systemischer Sklerodermie an. Da Rituximab bei Antisynthetase-Syndrom-Patienten mit schwerer oder schubartiger Erkrankung genutzt wurde, ist es positiv zu bemerken, dass die Endergebnisse in dieser Gruppe (Rituximab ever) ähnlich denen in der zumeist weniger schwer erkrankten Kohorte (Rituximab never) waren. Für diese stärker betroffenen Patienten kann Rituximab anderen Medikationen überlegen sein. Um Antisynthetase-Syndrom-Patienten schnell einer richtigen und erkennbar wirkungsvollen Therapie zuzuführen, unterstützen wir außerdem Forderungen nach einheitlichen Klassifikationskriterien. Bei Patienten mit systemischer Sklerodermie-assoziierter interstitieller Lungenerkrankung zeigten die Computertomographie-Scores eine steigende Tendenz, während sich bei den Lungenfunktionstestungen ein insgesamt stabiler Verlauf ohne klinisch relevante Verschlechterung abzeichnete. Auch wenn das erfreulich ist, verdeutlichen unsere Ergebnisse die Wichtigkeit von regelmäßigen Nachuntersuchungen. So kann auf eine Progression der interstitiellen Lungenerkrankung oder auf weitere Manifestationen der systemischen Sklerodermie, wie eine pulmonale Hypertonie, reagiert werden. Neu ist dabei die Erkenntnis, dass Patienten mit einer limitierten Form ähnlich schwere Verläufe der interstitiellen Lungenerkrankung erleiden können. Bei initial signifikant niedrigeren Scores im Vergleich zu Patienten mit der diffusen Form, hatten sich die Gesamt-Scores dieser Kohorte zum letzten untersuchten Zeitpunkt (nach im Median 5 Jahren) denen der Probanden mit diffus kutaner systemischer Sklerodermie angeglichen. Diese Patienten sind also gerade im Verlauf der Erkrankung nicht minder gefährdet und müssen regelmäßig nachuntersucht und eventuell medikamentös umgestellt werden. Die gleichbleibenden Scores der Patienten mit diffus kutaner systemischer Sklerodermie im Verlauf können ein Hinweis auf die gute Ansprache unter ausgeprägter Therapie sein. Trotz insgesamt zufriedenstellenden Ergebnissen bei Patienten mit systemischer Sklerodermie-assoziierter interstitieller Lungenerkrankung sollte auch der Einsatz neu bekanntgewordener Therapieoptionen wie z. B. Nintedanib erwogen werden. In Zukunft sollten prospektive Studien mit vorab festgelegten Endpunkten durchgeführt werden, um die Auswirkung medikamentöser Therapie auf den Verlauf und das Outcome von Kollagenose assoziierter interstitiellen Lungenerkrankung weiter zu untersuchen und das Wissen darüber zu stärken und mehren. Gerade wenn sich, wie jüngst bei der systemischen Sklerodermie, neue Therapiemöglichkeiten und Perspektiven bieten, muss konsequent an retro- wie auch prospektiver Datenerfassung zu diesem Thema gearbeitet werden. Die Ergebnisse unserer Studie können als Grundlage dafür hilfreich sein. So und durch interdisziplinäre Zusammenarbeit kann langfristig eine optimale Betreuung, inklusive der Senkung von Mortalität und Morbidität sowie Steigerung der Lebensqualität, gewährleistet werden. Dies sollte, gerade bei Patienten mit seltenen Erkrankungen, wie jenen aus dem Formenkreis der Kollagenosen, mit höchster Priorität fokussiert werden.
Schlagwörter: Kollagenosen; Systemische Sklerodermie; Interstitielle Lungenerkrankungen; HRCT-Scan; Rituximab; Antisynthetase-Syndrom
