English
Approximately 30% of all endogenous substances, as well as many drugs and other biologically relevant molecules, are organic cations. A central aim of this work was to investigate how these positively charged molecules cross biological barriers, particularly the blood-brain barrier (BBB).
The focus was on the H⁺/organic cation (H⁺/OC) antiporter, which is highly expressed in brain endothelial cells but has not yet been genetically identified. Its transport function was studied using the hCMEC/D3 cell line. In addition, six SLC (solute carrier) transporters (MATE1, MATE2K, OCT1, OCT2, OCT3, and PMAT) were analyzed, as they primarily mediate the cellular influx and efflux of organic cations in the liver and kidney. HEK293 cells overexpressing these transport proteins were used for these analyses.
The aim of this study was to identify previously unknown substrates of these transporters, predict chemical properties that determine transporter interactions, examine potential correlations between transporter activities, and relate transport profiles to the typical applications of the substances. In addition to drugs, endogenous compounds were also investigated, which may in the future serve as markers for transporter activity in humans.
Keywords: proton-organic cation antiporter; multidrug and toxin extrusion; OCT1; OCT2; OCT3; PMAT; hCMEC
German
Etwa 30 % aller endogenen Substanzen sowie vieler Medikamente und anderer biologisch relevanter Moleküle gehören zu den organischen Kationen. Ein zentrales Forschungsinteresse dieser Arbeit war, zu untersuchen, wie diese positiv geladenen Moleküle biologische Barrieren, insbesondere die Blut-Hirn-Schranke (BBB), überwinden. Im Fokus stand der H⁺/organische Kationen (H⁺/OC)-Antiporter, der in Endothelzellen des Gehirns stark exprimiert wird, aber genetisch bislang nicht identifiziert ist. Seine Funktion wurde in der hCMEC/D3-Zelllinie untersucht. Zusätzlich wurden sechs SLC-(Solute-Carrier)-Transporter (MATE1, MATE2K, OCT1, OCT2, OCT3 und PMAT) analysiert, die vor allem den zellulären Influx und Efflux organischer Kationen in Leber und Niere vermitteln. Hierfür wurden HEK293-Zellen verwendet, die diese Transportproteine hoch exprimieren. Ziel der Arbeit war es, bislang unbekannte Substrate dieser Transporter zu identifizieren, chemische Eigenschaften vorherzusagen, die Transporter-Interaktionen bestimmen, mögliche Korrelationen zwischen Transportaktivitäten aufzuzeigen und die Transporteigenschaften den typischen Einsatzgebieten der Substanzen zuzuordnen. Neben Medikamenten wurden auch endogene Substanzen untersucht, die zukünftig als Marker für die Aktivität von Transportproteinen beim Menschen dienen könnten.
Schlagwörter: (H⁺/OC)-Antiporter; OCT1; OCT2; OCT3; hCMEC; MATE1; MATE2-K
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-11687
