| dc.contributor.advisor | Dango, Sebastian PD Dr. | |
| dc.contributor.author | Menze, Cornelius Franz | |
| dc.date.accessioned | 2019-07-22T06:17:22Z | |
| dc.date.available | 2019-08-22T22:50:04Z | |
| dc.date.issued | 2019-07-22 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/21.11130/00-1735-0000-0003-C16B-B | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-7559 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-7559 | |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | Die Rolle von CBP bei der Strahlenresistenzentwicklung im kolorektalen Karzinom | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | The Role of CBP in Radiation Resistance Development in Colorectal Carcinoma | de |
| dc.contributor.referee | Ghadimi, Michael Prof. Dr. | |
| dc.date.examination | 2019-08-15 | |
| dc.description.abstractger | Die vorgelegte Arbeit befasst sich mit dem Protein CBP (CREB-binding protein) im kolorektalen Karzinom. CBP ist eine Histonacetyltransferaseaktivität mit 4 transactivation domains und acetyliert eine Vielzahl von Eiweißen. Biologisch-funktionell ist CBP ein multifunktionales Protein, welches eine Vielzahl von pro-proliferativen onkogenen und pro-apoptotischen anti-proliferativen Signaltrans-duktionskaskaden beeinflusst, auch in Tumoren.
Ziel der Arbeit war es, die vermutete CBP-vermittelte Modulation der Tumorproliferation und den etwaigen Einfluss auf die Resistenzentwicklung am Beispiel des Rektumkarzinoms zu untersuchen.
Zunächst haben wir mit Hilfe immunhistochemischer Methoden untersucht, ob und inwieweit Zusammenhänge zwischen der CBP-Expression in Tumoren und den klinischen Parametern bei Patienten mit rektalen Karzinomen existieren. Wir konnten feststellen, dass sich eine hohe CBP-Expression in Tumoren positiv auf das Überleben von Patienten auswirkt. Das 5-Jahres-Überleben ist für Patienten mit niedriger CBP-Expression im Tumor über 30 % geringer als für Patienten mit mittlerer bis hoher CBP-Expression. Darüber hinaus ist zumindest in der Tendenz ein positiver Einfluss von erhöhter CBP-Expression auf das Rezidiv-Verhalten von Tumoren erkennbar.
Als zweiter Schritt wurden molekularbiologische Aspekte eines CBP-knockdowns auf die Tumorproliferation anhand CBP-relevanter Signalkaskaden überprüft. Auf zellbiologischer Ebene konnten wir zeigen, dass CBP ein überlebensnotwendiges Protein für den Organismus darstellt und ein vollständiger knockdown sich letal auswirkt. Wir konnten zeigen, dass, wenn auch sehr dynamisch, CBP an der Regulation einiger Signalmoleküle, welche wichtig für die Tumorproliferation sind, beteiligt ist. Ein gänzlicher knockout von CBP hat außerdem einen Einfluss auf die Expression von Interaktionspartnern zur Folge. Es war begleitend ein knockout der onkogenen Proteinen c-myc, c-jun und ß-Catenin nachweisbar. Darüber hinaus haben wir die biologisch funktionelle Rolle von CBP bei der Resistenzentwicklung untersucht und konnten zeigen, dass eine Suppression tendenziell zu einer Sensibilisierung gegenüber einer Strahlen- und Chemotherapie in Rektumkarzinomen führt.
Zusammenfassung
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Betrachtet man diese Ergebnisse in ihrer Gesamtheit, wird deutlich, dass das Protein CBP eine zentrale Schaltstelle im Organismus darstellt und eine wichtige Rolle bei der Tumorzellproliferation spielen kann. Die Folgen einer Dysregulation der CBP-Expression können vielfältig sein. Um die tatsächliche Bedeutung dieses vielseitigen Proteins in der Entstehung und Progression maligner Erkrankungen abschätzen zu können, bedarf es jedoch noch weiterer funktioneller Analysen. | de |
| dc.description.abstracteng | This thesis focuses on the protein CBP (CREB-binding protein) in colorectal cancer. CBP is a histone acetyltransferase with 4 transactivation domains and acetylates a wide variety of proteins. CBP is a multifunctional protein that affects a multitude of pro-proliferative oncogenic and pro-apoptotic anti-proliferative signal transduction cascades, also in tumors.
The aim of thesis was to analyse the presumed CBP-mediated modulation of tumour proliferation and the possible influence on the development of resistance using the example of rectal cancer.
First, we used immunohistochemical methods to determine whether and to what extent CBP expression in tumors is related to clinical parameters in patients with rectal cancer. We found that high CBP expression in tumors has a positive effect on patient survival. 5-year survival is over 30% lower for patients with low CBP expression in the tumor than for patients with moderate to high CBP expression. In addition, a positive influence of increased CBP expression on the recurrence behavior of tumors can be observed at least in the tendency.
As a second step, molecular biological aspects of a CBP knockdown were examined for tumor proliferation using CBP-relevant signal cascades. On the cell biological level we were able to demonstrate that CBP is a vital protein for the organism and that a complete knockdown has a lethal effect. We were showed that CBP, although very dynamic, is involved in the regulation of some signaling molecules that are important for tumor proliferation. A complete knockout of CBP also has an effect on the expression of interaction partners. A knockout of the oncogenic proteins c-myc, c-jun and ß-catenin was observed. In addition, we analysed the biologically functional role of CBP in the development of resistances and were demonstrated that suppression tends to lead to sensitisation towards radiation- and chemotherapy in rectal cancer.
Looking at these results in their entirety, it becomes clear that the protein CBP represents a central switching point in the organism and can play an important role in tumor cell proliferation. The consequences of dysregulation of CBP expression can be manifold. However, further functional tests are needed to assess the actual role of this versatile protein in the development and progression of malignant diseases. | de |
| dc.contributor.coReferee | Chapuy, Björn Prof. Dr. | |
| dc.contributor.thirdReferee | Dobbelstein, Matthias Prof. Dr. | |
| dc.subject.eng | CBP | de |
| dc.subject.eng | cancer | de |
| dc.subject.eng | colorectal cancer | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-21.11130/00-1735-0000-0003-C16B-B-8 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | GOK-MEDIZIN | de |
| dc.description.embargoed | 2019-08-22 | |
| dc.identifier.ppn | 1672306663 | |