| dc.contributor.advisor | Tzvetkov, Mladen Prof. Dr. | |
| dc.contributor.author | Kakkar, Sawan Kumar | |
| dc.date.accessioned | 2019-10-09T13:39:44Z | |
| dc.date.available | 2019-12-03T23:50:03Z | |
| dc.date.issued | 2019-10-09 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/21.11130/00-1735-0000-0005-126C-E | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-7671 | |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | Erweiterte Charakterisierung substratspezifischer Effekte genetischer Polymorphismen im organischen Kationentransporter OCT1 | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | Extended characterization of substrate-specific effects of genetic polymorphisms in the organic cation transporter OCT1 | de |
| dc.contributor.referee | Tzvetkov, Mladen Prof. Dr. | |
| dc.date.examination | 2019-11-27 | |
| dc.description.abstractger | Der humane organische Kationentransporter (OCT1) ist stark genetisch variabel. Genetische Polymorphismen können zu interindividuellen Unterschieden in der hepatischen Aufnahme von Medikamenten führen. Dadurch können Unterschiede in der hepatischen Elimination und in der systemischen Blutplasmakonzentration resultieren. Etwa 9% der deutschen Bevölkerung sind Träger zweier inaktiver OCT1-Allele (poor OCT1 transporter). OCT1 ist ein polyspezifischer Transporter. Er kann Substrate mit stark unterschiedlichen Strukturen erkennen und über die Plasmamembran der Hepatozyten transportieren. Anderseits sind geringfügige Veränderungen der Struktur ausreichend, damit das Molekül nicht mehr durch OCT1 als Substrat erkannt und transportiert wird. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind aber kaum bekannt. Ziel dieser Arbeit war, durch systematische Mutationsanalysen neue Erkenntnisse zu den zugrundeliegenden Mechanismen der Polyspezifität des OCT1-Transporters zu gewinnen. Es wurden die Effekte von 20 genetischen OCT1-Varianten auf die Aufnahme der acht OCT1-Substrate untersucht. Im Anschluss wurden anhand der generierten Daten zweidimensionale Clusteringanalysen (genetische Varianten vs. Substrate) durchgeführt. Es konnten zwei große Substratcluster generiert werden (Substratgruppe A und Substratgruppe B). Bei der Substratgruppe A (Morphin, Fenoterol, Sumatriptan, ASP+, Ranitidin, Debrisoquin und MPP+) führten die genetischen Varianten von OCT1 zu geringen Funktionseinschränkungen. Bei der Substratgruppe B (Metformin, Tropisetron, Zolmitriptan, TEA+, Monocrotalin, Tyramin und O-Desmethyltramadol) kam es dahingegen zu starken OCT1-Funktionseinschränkungen. Cycloguanil konnte weder Substratgruppe A noch B zugeordnet werden und stellt die erste Substanz einer Substratgruppe C dar. Das Vorliegen von drei verschiedenen Substratgruppen ist ein Hinweis auf die Existenz von verschiedenen polyspezifischen Bindungstaschen. Zukünftig müssen aber weitere genetische OCT1-Varianten und Medikamente umfassend untersucht werden. Dies kann ein Mehrgewinn für die medikamentöse Behandlung von Patienten darstellen, der vor allem im Rahmen einer personalisierten Medizin ausgenutzt werden kann. Die Ergebnisse dieser Arbeit geben einen Hinweis darauf, dass in Zukunft optimale Dosisempfehlungen für Pharmaka nur auf der Grundlage der zuvor bestimmten OCT1-Aktivität gegeben werden können. | de |
| dc.description.abstracteng | The human organic cation transporter 1 (OCT1) mediating the hepatic uptake of drugs and cationic substances shows high genetic variability. About 9% of the population are carriers of two inactive OCT1 alleles (poor OCT1 transporters). Genetic polymorphisms lead to interindividual variability in terms of hepatic uptake of medical drugs. Thus, differences in hepatic elimination and systemic blood concentration result. OCT1 is a polyspecific transporter. On the one hand, the transporter mediates the uptake of structurally highly different substrates into the liver. On the other hand, minor structural changes of the substrate are sufficient to prevent it from being recognized and transported by OCT1. As the underlying mechanisms are hardly known, the aim of this thesis was to gain new insights into the mechanisms of polyspecificity of the OCT1 transporter through systematic mutational analysis. The effects of 20 genetic OCT1 variants on the uptake of eight OCT1 substrates were investigated. Subsequently, two-dimensional clustering analysis (genetic variants vs. substrates) were performed on the basis of the generated data. Two large substrate clusters could be generated. For substrate group A (morphine, fenoterol, sumatriptan, ASP+, ranitidine, debrisoquine and MPP +), the genetic variants of OCT1 led to minor functional limitations. Substrate group B (metformin, tropisetron, zolmitriptan, TEA+, monocrotaline, tyramine and O-desmethyltramadol), on the other hand, showed severe OCT1 functional limitations. Cycloguanil could not be assigned to either substrate group A or B and represents the first substance of a substrate group C. Three different substrate groups indicate the existence of different polyspecific binding sites. In the future, however, further genetic OCT1 variants and drugs must be investigated. This may be benefitial to the drug treatment of patients that can be used as part of personalized medicine. The results of this work indicate that in the future optimal dose recommendations for some drugs can only be given on the basis of the OCT1 activity. | de |
| dc.contributor.coReferee | Beißbarth, Tim Prof. Dr. | |
| dc.contributor.thirdReferee | Schön, Margarete Prof. Dr. | |
| dc.subject.eng | OCT1 | de |
| dc.subject.eng | Organic Cation Transporter 1 | de |
| dc.subject.eng | SLC22A1 | de |
| dc.subject.eng | Liver | de |
| dc.subject.eng | Genetic Polymorphisms | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-21.11130/00-1735-0000-0005-126C-E-0 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | Medizin (PPN619874732) | de |
| dc.subject.gokfull | Pharmakologie / Toxikologie / Pharmakotherapie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN61987550X) | de |
| dc.description.embargoed | 2019-12-03 | |
| dc.identifier.ppn | 1678627976 | |