| dc.contributor.advisor | Friede, Tim Prof. Dr. | |
| dc.contributor.author | Harden, Markus | |
| dc.date.accessioned | 2020-03-31T08:53:05Z | |
| dc.date.available | 2020-04-02T22:50:03Z | |
| dc.date.issued | 2020-03-31 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/21.11130/00-1735-0000-0005-1370-7 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-7936 | |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | Planung multizentrischer randomisierter klinischer Studien mit kontinuierlichem Endpunkt | de |
| dc.type | cumulativeThesis | de |
| dc.title.translated | Planning of multicenter randomized clinical trials with a continuous endpoint | de |
| dc.contributor.referee | Friede, Tim Prof. Dr. | |
| dc.date.examination | 2020-03-13 | |
| dc.description.abstractger | Multizentrische kontrollierte randomisierte klinische Studien sind ein Grundpfeiler der modernen evidenzbasierten Medizin. Die Vorteile der Datenerfassung an mehreren Standorten sind zahlreich, einschließlich einer beschleunigten Rekrutierung und einer besseren Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse. Große konfirmatorische Studien können meist nur im Rahmen eines multizentrischen Studiendesigns realisiert werden, da einzelne Zentren häufig nur kleine Fallzahlen beisteuern können. Trotz erhöhter Kosten und eines großen Bedarfs an Koordination und Standardisierung im Vergleich zu monozentrischen Studien, nimmt die Anzahl an multizentrischen Studien stetig zu. Obwohl sich gemischte lineare Modelle sehr gut eignen, um Cluster-korrelierte Daten auszuwerten, wird die Struktur einer multizentrischen Studie bei der statistischen Planung häufig nicht ausreichend berücksichtigt. Wenn aufgrund einer fehlerhaften Planung eine zu kleine Fallzahl rekrutiert wird, kann dies das Scheitern der Studie zur Folge haben. Im pharmazeutischen Kontext würde dies mit immensen ökonomischen Einbußen einhergehen, zum Beispiel wenn der Zulassungsprozess eines neuen Wirkstoffes von dem Erfolg dieser Studie abhängt. Auch aus ethischer Sicht ist eine zu kleine Fallzahl nicht vertretbar, da Patienten eventuell ein wirksames Medikament vorenthalten wird. Das Hauptaugenmerk dieser Dissertation liegt auf der Fallzahlplanung von multizentrischen Studien, bei denen zwei Behandlungsgruppen mit einem kontinuierlichen Endpunkt durch gemischte lineare Modelle miteinander verglichen werden. Obwohl in der wissenschaftlichen Literatur bereits Methoden vorgestellt wurden, um eine solche multizentrische Studie zu planen, gehen diese von sehr restriktiven und in der Anwendung unrealistischen Annahmen bezüglich der Randomisierung aus. Das erste Ziel dieser Arbeit war es daher, eine Fallzahlformel zu entwickeln, die weniger strenge Annahmen an das statistische Modell stellt. Ich habe gezeigt, dass man eine Fallzahlplanung für multizentrische Studien mit beliebigen Stichprobengrößen durchführen kann, falls eine Blockrandomisierung für die Allokation der Probanden verwendet wird, was ein sehr gängiges Randomisierungsverfahren ist. Insbesondere habe ich eine untere und obere Schranke für die geschätzte Fallzahl angegeben und in Simulationsstudien gezeigt, dass mit diesem Ansatz die geplante statistische Power erreicht wird. Dadurch wird die Planung von Studien zur Identifizierung von neuen und wirksamen Therapien verbessert. Das zweite Ziel dieser Arbeit war die Übertragung der neu entwickelten Fallzahlformel auf Studiendesigns mit interner Pilotstudie zur Fallzahlrekalkulation. Dieses Ziel war motiviert durch die Unsicherheit, die bei der Fallzahlplanung einer multizentrischen Studie, insbesondere durch einen zusätzlichen Varianzparameter, besteht. Ich habe gezeigt, dass man die Fallzahlformel bei adaptiven Studiendesigns mit Fallzahlrekalkulation anwenden kann und dass Fehlannahmen bei der initialen Fallzahlplanung durch eine Rekalkulation der Varianzparameter korrigiert werden können, so dass die geplante statistische Power erreicht wird. | de |
| dc.description.abstracteng | Multicentre controlled randomized clinical trials are a cornerstone of modern evidence-based medicine. The benefits of collecting data from more than one centre are numerous, including accelerated recruitment and better generalizability of results. Large confirmatory trials often rely on multicentre study designs, since most centres are limited to small sample sizes. Despite increasing costs and requirements for coordination and standardization compared to single-centre studies, the number of multicentre trials is steadily increasing. Although linear mixed effects models are very well suited to analyze cluster-correlated data, this structure is often barely accounted for when planning such a multicentre trial. If too few subjects are recruited due to incorrect assumptions at the planning stage, this may lead to the failure of the trial. In the pharmaceutical context, this would be accompanied by immense economic losses, for example if the approval process of a new drug depends on the success of this study. Also from an ethical point of view, a too small sample size is not justifiable, as patients may be deprived of an effective treatment. This dissertation focuses on the sample size calculation for multicentre trials in which two treatment groups with a continuous endpoint are compared using linear mixed effects models. Although methods to plan such a multicentre trial have already been proposed, they assume very restrictive and unrealistic assumptions regarding treatment randomization. The first objective of this thesis was therefore to develop a sample size formula that makes less strict assumptions about the statistical model. I demonstrated that sample size calculation can be performed for multicentre trials for arbitrary sample sizes, if block-randomization is used for the allocation of subjects, which is a well established randomization technique. In particular, I derived lower and upper boundaries for the calculated sample size and showed in simulation studies that this approach achieves the planned statistical power. This improves the planning of studies to identify new and effective therapies. The second objective of this work was to apply the newly developed sample size formula to study designs with an internal pilot study for sample size recalculation. This goal was motivated by the uncertainty in sample size planning, especially in multicentre trials which consider an additional nuisance parameter. I have shown that the sample size formula can be applied to adaptive study designs with sample size recalculation. I performed simulation studies to show that false assumptions regarding the initial sample size calculation can be corrected by recalculating the sample size based on nuisance parameter estimates and that the initially targeted statistical power is achieved. | de |
| dc.contributor.coReferee | Bickeböller, Heike Prof. Dr. | |
| dc.subject.ger | Fallzahlplanung | de |
| dc.subject.ger | Adaptive Designs | de |
| dc.subject.ger | Multizentrische klinische Studien | de |
| dc.subject.eng | Sample size | de |
| dc.subject.eng | Adaptive designs | de |
| dc.subject.eng | Multicenter clinical trials | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-21.11130/00-1735-0000-0005-1370-7-7 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | Medizinische Statistik / Biometrie / Epidemiologie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619875046) | de |
| dc.description.embargoed | 2020-04-02 | |
| dc.identifier.ppn | 1693655543 | |