| dc.contributor.advisor | Koch, Jan C. PD Dr. | |
| dc.contributor.author | Haack, Jessica Franziska | |
| dc.date.accessioned | 2021-01-11T14:31:47Z | |
| dc.date.available | 2021-01-27T23:50:02Z | |
| dc.date.issued | 2021-01-11 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/21.11130/00-1735-0000-0005-153E-F | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-8398 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-8398 | |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | Der Einfluss von humanem Wildtyp-Alpha-Synuclein und seinen Mutationen A30P und A53T auf das Neuritenwachstum primärer dopaminerger Mittelhirnneurone der Ratte | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | α-Synuclein-wildtype and its mutants A30P and A53T affect neurite outgrowth in rat primary dopaminergic midbrain neurons | de |
| dc.contributor.referee | Koch, Jan C. PD Dr. | |
| dc.date.examination | 2021-01-20 | |
| dc.description.abstractger | Der Morbus Parkinson (MP) ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung mit weltweit steigender Prävalenz. Gegenwärtig gibt es trotz intensiver Forschungsbemühungen lediglich symptomatische und keine krankheitsmodifizierenden oder neuroprotektiven Therapien, da insbesondere die Mechanismen der frühen pathogenetischen Veränderungen an der Präsynapse und den distalen Axonen, welche dem irreversiblen Verlust dopaminerger Neurone im Bereich der Substantia nigra vorangehen, weiterhin nur unvollständig verstanden sind.<p></p>
Eine zentrale Rolle in der Pathogenese des MP wird dem Protein α-Synuclein (α-Syn) zugeschrieben, das in aggregierter Form die sog. Lewy-Körperchen und Lewy-Neuriten bildet, die das histopathologische Charakteristikum der Erkrankung sind. Zudem führen Mutationen des α-Syn Gens zum familiären MP. Der Zusammenhang zwischen α-Syn und der Degeneration von Neuriten, die dann zum „dying back“ (retrograder Verlauf vom Axon zum Soma) des gesamten Neurons führt, ist allerdings bislang noch unklar. Demzufolge wurde in dieser Arbeit untersucht, welche Effekte die milde Überexpression von α-Syn-Wildtyp und seiner häufigsten Mutationsformen A30P und A53T in primären Mittelhirnneuronen der Ratte auf das Neuritenwachstum hat.<p></p>
Infolgedessen konnte gezeigt werden, dass die Überexpression aller α-Syn-Varianten eine verminderte durchschnittliche Neuritenlänge sowie einen reduzierten Verzweigungsgrad induziert. Interessanterweise zeigte sich jedoch bei den dopaminergen Neuronen eine gesteigerte Neuritenanzahl (pro Neuron) für alle α-Syn-Varianten, wohingegen dies bei den nicht-dopaminergen Neuronen nur für die Isoform A30P galt. Die Neuriten, die direkt dem Soma entsprangen, waren bei beiden Neuronenpopulationen und allen α-Syn-Varianten signifikant gesteigert. Folglich scheint die Neuritogenese durch vermehrtes α-Syn zwar zum Teil verstärkt, jedoch ist das Neuritenwachstum dann stets massiv gestört. Diese Effekte waren besonders ausgeprägt in den dopaminergen Neuronen.<p></p>
Resümierend ergeben die Resultate, dass eine Überexpression von humanem α-Syn einen ausgeprägten Einfluss auf die Neuritogenese und Neuritenmorphologie (Länge, Anzahl und Verzweigung) vor allem dopaminerger, aber auch nicht-dopaminerger Mittelhirnneurone hat. Die zugrunde liegenden zellulären Regulationsmechanismen dieser Veränderungen, welche vermutlich ebenso in der pathogenetischen Frühphase des Parkinsonsyndroms auftreten, können prospektiv zur Etablierung kausaler Therapieansätze genutzt werden. | de |
| dc.description.abstracteng | Parkinson´s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease with increasing prevalence worldwide. Despite extensive research, current treatments of PD remain purely symptomatic while neuroprotective and disease-modifying therapies are still lacking. The first signs of PD pathology can be seen in the presynaptic terminals and distal axons, later leading to the irreversible degeneration of dopaminergic neurons within the substantia nigra in a “dying back” pattern. However, these early mechanisms are still only partially understood and of great interest for drug target identification.<p></p>
α-Synuclein (α-Syn) plays a key role in the pathophysiology of PD. It is the main component of fibrillar aggregates called Lewy bodies and Lewy neurites, the major histopathological hallmarks of PD. Additionally, mutations in the gene encoding α-Syn have been identified as causes for inherited PD. Nevertheless, it is still unclear if and how α-Syn affects neurite integrity and degeneration.<p></p>
In order to address these issues, we examined the effects of overexpression of human wildtype α-Syn and its mutant variants A30P and A53T on neurite morphology in rat primary midbrain neurons. Here, we found that overexpression of all α-Syn impairs neurite outgrowth as well as neurite branching indendent of the analysed cell population (dopaminergic and non-dopaminergic) and for all tested α-Syn variants. Interestingly, the number of neurites per cell was increased in dopaminergic neurons in all α-Syn populations whereas in non-dopaminergic neurons only A30P variants induced an increased number. The number originating from the soma was increased in both populations and for all tested α-Syn variants. Therefore, neuritogenesis seems to be increased by α-Syn whereas neurite outgrowth is severely disturbed, particularly in dopaminergic neurons.<p></p>
In conclusion, α-Syn overexpression impairs neurite morphology (outgrowth, number and branching) and its genesis especially in dopaminergic neurons. Further analysis of the molecular mechanisms underlying these effects will be important to establish causal therapeutic strategies. | de |
| dc.contributor.coReferee | Dresbach, Thomas Prof. Dr. | |
| dc.subject.ger | α-Synuclein | de |
| dc.subject.ger | Neuritenwachstum | de |
| dc.subject.ger | Mittelhirnneurone | de |
| dc.subject.eng | α-Synuclein | de |
| dc.subject.eng | neurite outgrowth | de |
| dc.subject.eng | midbrain neurons | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-21.11130/00-1735-0000-0005-153E-F-3 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | Neuroanatomie, Neurophysiologie, Neuropathologie (PPN619876255) | de |
| dc.description.embargoed | 2021-01-27 | |
| dc.identifier.ppn | 1744365407 | |