Genetische Polymorphismen in Typ-III-Interferon-Genen und deren prognostische Signifikanz für das hepatozelluläre Karzinom und das duktale Pankreasadenokarzinom

Interferon-lambda germline variations and their significance for hepatocellular carcinoma and pancreatic ductal adenocarcinoma progression

by Henriette Huschka
Doctoral thesis
Date of Examination:2021-03-16
Date of issue:2021-03-08
Advisor:Prof. Dr. Sabine Mihm
Referee:Prof. Dr. Sabine Mihm
Referee:Prof. Dr. Tim Beißbarth
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-8476

 

 

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Abstract

English

Hepatocellular carcinoma (HCC) and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) are malignancies with a leading lethality. With reference to interferons (IFNs) known to mediate antitumor activities, this study investigated the relationship between germline genetic variations in type III IFN genes and cancer disease progression from The Cancer Genome Atlas (TCGA) data. The genetic variations under study tag a gain-or-loss-of-function dinucleotide polymorphism (rs368234815 [TT/ΔG]) within the IFNL4 gene. The entirety of the TCGA sequencing data was used to assess genotypes of 187 patients with HCC and of 162 patients with PDAC matched for ethnicity. Stratified for IFNL genotypes, both cohorts were subjected to time-to-event analyses according to Kaplan-Meier with regard to the length of the progression free interval (PFI), the length of the specific progression free interval (PFI.2) and the overall survival (OS) time as three clinical endpoints for disease progression. Logrank analysis revealed a significant relationship between IFNL genotypes and disease outcome for PDAC. This relationship was not found for HCC. A multiple Cox regression analysis employing patients’ age, tumor grade and tumor stage as further covariates proved IFNL genotypes to be independent predictors for PDAC disease outcome. This repository-based approach unveiled clinical evidence suggestive for an impact of IFNL germline variations for PDAC progression with an IFNL haplotype predisposing for IFNL4 expression being favorable.
Keywords: interferon-lambda4; IFNL4; IFNL4 rs368234815; type III interferons; hepatocellular carcinoma; HCC; pancreatic ductal adenocarcinoma; PDAC; antitumor host response; progression free interval; PFI; specific progression free interval; PFI.2; overall survival; OS

German

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) und und das duktale Pankreasadenokarzinom (PDAC) zählen zu den tödlichsten Tumorentitäten, deren Inzidenz global betrachtet weiter steigt. In Hinblick auf die antitumorale Wirkung von Interferonen (IFN) soll diese Arbeit die Beziehung zwischen genetischen Keimbahnvariationen in Typ-III-IFN-Genen und der Progression der Tumorerkrankungen auf Basis von The Cancer Genome Atlas (TCGA)-Daten untersuchen. Die betrachteten genetischen Variationen spiegeln einen gain-or-loss-of-function Dinukleotidpolymorphismus (rs368234815 [TT/ΔG]) innerhalb des IFNL4-Gens. Die Gesamtheit der TCGA-Sequenzdaten wurde genutzt, um Genotypen von 187 HCC-Patienten und 162 PDAC-Patienten gleicher Ethnizität auszulesen. Für die nach IFNL-Genotypen stratifizierten TCGA-Kollektive wurden innerhalb Ereigniszeitanalysen nach dem Kaplan-Meier-Verfahren die Längen des progressionsfreien Intervalls (PFI), des spezifischen progressionsfreien Intervalls (PFI.2) und der Gesamtüberlebensdauer (OS) als drei klinische Endpunkte für die Tumorprogression betrachtet. Die Log-Rank-Analysen ergaben einen signifikanten Zusammenhang zwischen den IFNL-Genotypen und der PDAC-Progression. Dieser Zusammenhang konnte für die HCC-Patienten nicht detektiert werden. Eine multiple Cox-Regressionanalyse, die als weitere Kovarianten das Patientenalter, den Grad der Tumordifferenzierung und das Tumorstadium enthielt, zeigte die IFNL-Genotypen als unabhängige Einflussfaktoren für die PDAC-Progression. Diese Arbeit liefert erste klinische Evidenz für die Bedeutung von Polymorphismen in den Typ-III-IFN-Genen des Wirtsgenoms für die Progression des PDAC, wobei ein für die IFNL4-Expression prädisponierender IFNL-Haplotyp prognostisch günstig ist.
Schlagwörter: Interferon-lambda4; IFNL4; IFNL4 rs368234815; hepatozelluläres Karzinom; HCC; duktales Pankreasadenokarzinom; PDAC; antitumorale Wirtsantwort; progressionfreies Intervall; PFI; spezifisches progressionfreies Intervall; PFI.2; Gesamtüberlebensdauer; OS; Typ-III-Interferon
 
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