| dc.contributor.advisor | Sehmisch, Stephan Prof. Dr. | |
| dc.contributor.author | Müller-Reiter, Max Stefan | |
| dc.date.accessioned | 2021-04-12T08:37:05Z | |
| dc.date.available | 2021-04-29T09:53:52Z | |
| dc.date.issued | 2021-04-12 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/21.11130/00-1735-0000-0008-57EC-D | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-8538 | |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | Die Wirkung des selektiven Androgenrezeptor-Modulators Ligandrol auf das Knochengewebe der Tibia am osteoporotischen Rattenmodell | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | The effect of the selective androgen receptor modulator Ligandrol on the bone tissue of the tibia in an osteoporotic rat model | de |
| dc.contributor.referee | Sehmisch, Stephan Prof. Dr. | |
| dc.date.examination | 2021-04-13 | |
| dc.description.abstractger | Bei einer immer älter werdenden Gesellschaft wird die Anzahl der an Osteoporose erkrankten Frauen in den nächsten Jahren weiter steigen. Durch die wachsenden Fallzahlen und den damit verbundenen Kosten wird auch die sozioökonomische Bedeutung der systemischen Skeletterkrankung zunehmen. Als Alternative zu den antiresorptiv wirkenden Bisphosphonaten wird nun nach weiteren osteoanabolen Wirkstoffen geforscht. Der Einsatz von Androgenen zur Therapie der postmenopausalen Osteoporose wurde bisher durch ein ausgeprägtes Nebenwirkungsspektrum begrenzt. Von der Therapie mit selektiven Androgenrezeptor-Modulatoren (SARMs) verspricht man sich eine sowohl osteoanabole als auch myoanabole Wirkung, ohne dabei die typischen androgenen Nebenwirkungen bei Frauen (z. B Virilisierung) hervorzurufen. Damit folgen sie dem Beispiel der selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs) und stellen einen neuen hoffnungsvollen Therapieansatz der postmenopausalen Osteoporose dar. Vielversprechende Versuchsergebnisse anderer Arbeitsgruppen unterstreichen das Potenzial der SARMs. Die Verträglichkeit von Ligandrol wurde bereits an gesunden männlichen Probanden getestet. Ziel der hier durchgeführten Studie war die Erforschung einer dosisabhängigen Wirkung von Ligandrol auf die osteoporotische Tibiametaphyse weiblicher Ratten.
Weibliche Sprague Dawley Ratten (n=75), die zu Versuchsbeginn drei Monate alt waren, wurden in fünf Gruppen (n=15) eingeteilt. Die Gruppe Non OVX diente als gesunde Kontrollgruppe und wurde keiner Intervention unterzogen. Die Gruppe OVX wurde nur ovariektomiert und diente als osteoporotische Kontrolle. Die übrigen Gruppen wurden ebenfalls ovariektomiert, jedoch zusätzlich einer Ligandroltherapie unterzogen. Nach neun Wochen, in denen sich eine Osteoporose bei den ovariektomierten Ratten ausbilden konnte, wurde den Therapiegruppen Ligandrol in unterschiedlichen Dosen (0,04 mg, 0,4 mg, 4 mg) für fünf Wochen oral verabreicht. Nach 14 Wochen wurde der Versuch beendet. Es schloss sich eine computertomographische Untersuchung und ein biomechanischer Bruchtest der linken Tibiae an, gefolgt von einer Analyse der Expression knochenspezifischer Gene der rechten Tibiae. Die statistische Auswertung wurde mittles one-way ANOVA und Tukey-Kramer post hoc Test durchgeführt. Das Signifikanzniveau wurde bei p<0,05 festgelegt.
Die Ovariektomie führte zu einer signifikanten Reduktion aller biomechanischen Parameter, des Trabekelvolumens und der BV/TV. Die Ligandroltherapie konnte hier keine Verbesserung bewirken. Ebenfalls blieb die Trabekeldichte (BMD) von einer Ligandroltherapie unbeeinflusst. Sowohl OVX als auch die Therapie hatten keinen Einfluss auf die Dichte und das Volumen der Kortikalis. Kortikalisdicke und Kortikalisfläche konnten jedoch durch Ligandrol signifikant verbessert werden. Eine dosisabhängige Ligandrolwirkung gegenüber dem osteoporotischen Knochen zeigte sich ebenfalls bei der Anzahl und Dichte der Trabekelkreuzungen. Darüber hinaus wurde die Genexpression des RANK-Liganden durch 4 mg Ligandrol signifikant vermindert. Die höchste Ligandroldosis (4 mg) führte zu einer signifikanten Zunahme des Uterusgewichts (vs. OVX). Das Uterusgewicht der gesunden Kontrollgruppe (Non OVX) wurde durch die Therapie jedoch nicht erreicht.
Der Erfolg der Ovariektomie wurde durch eine signifikant verschlechterte Knochenqualität der OVX-Gruppe gegenüber Non OVX sowie durch ein signifikant gesunkenes Uterus- gewicht nach OVX bestätigt. Die Ergebnisse zeigten, dass Ligandrol seine osteoanabole Wirksamkeit primär am kortikalen Knochen ausübte. Darüber hinaus konnte Ligandrol die Anzahl und Dichte der Trabekelkreuzungen dosisabhängig steigern, was auch für eine selektive therapeutische Wirkung auf den Trabekelknochen spricht. Dieser partielle Effekt auf das Trabekelnetzwerk und die osteoanabole Stimulation der Kortikalis durch Ligandrol reichten jedoch nicht aus, um die Biomechanik des Knochens signifikant zu verbessern. Eine im Gegensatz zu Vergleichsstudien geringe Therapiedauer von fünf Wochen könnte eine Erklärung dafür sein. Die Frage nach einer möglichen antiresorptiven Wirkkomponente von Ligandrol konnte nicht eindeutig geklärt werden. Die signifikante Steigerung des Uterusgewichts unter der höchsten Ligandroldosis (4 mg) erfordert eine kritische Bewertung des therapeutischen Einsatzes bei Frauen. Erste präklinische Studien konnten jedoch vielversprechende Ergebnisse bei einer Kombinationstherapie aus SARMs und Bisphosphonaten zeigen. | de |
| dc.description.abstracteng | In an aging society the number of women affected by osteoporosis will increase constantly. Due to the growing number of clinical cases and the associated costs, the socioeconomic significance of osteoporosis in our society will continually rise. As an alternative to the antiresorptive effect of bisphosphonates, new osteoanabolic therapeutic approaches are being investigated. So far, the use of androgens in postmenopausal women with osteoporosis was limited by a distinct range of side-effects. However, due to their tissue selectivity, selective androgen receptor modulators (SARMs) represent a promising therapy option for postmenopausal osteoporosis providing an osteoanabolic and myoanabolic effect while minimizing unwanted androgenic side-effects (such as virilization). Promising results of other study groups emphasize the therapeutic potential of SARMs. The safety and pharmacokinetics of Ligandrol have already been tested on healthy young men. The aim of this study was the evaluation of a dose-dependent osteoanabolic effect of the SARM Ligandrol on the osteoporotic tibial metaphysis of female rats.
75 three-month-old, female Sprague-Dawley rats were divided into five groups (n=15). Four of the five groups were ovariectomized. One group remained completely untreated representing the healthy control group (Non OVX). One of the ovariectomized groups was not treated with Ligandrol representing the osteoporotic control group (OVX). The other three groups were treated with Ligandrol in different dosages (0,04 mg, 0,4 mg, 4 mg), beginning nine weeks after ovariectomy. Ligandrol was administered orally over five weeks. After a total of 14 weeks the trial was ended. For quantitative assessment of the trabecular und cortical bone structure micro-computed tomography was applied. A standardized bending and breaking test was performed to examine mechanical properties and quality of the bones. Furthermore, a quantitative real-time PCR was performed to examine the gene expression of different bone markers. Statistical analysis was performed by one-way ANOVA with a Tukey–Kramer post hoc test considering p values < 0.05 as significant.
Bone volume fraction (BV/TV) and all biomechanical parameters decreased significantly after ovariectomy. Those parameters as well as the trabecular bone mineral density were not improved by Ligandrol. Both ovariectomy and Ligandrol administration had no significant effect on the volume and mineral density of the cortical bone. However, cortical width and cortical area were significantly enhanced by Ligandrol. A dose-dependent effect of Ligandrol was seen on the number and density of trabecular nodes. In addition to that, the gene expression of the receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand (RANKL) was significantly decreased by the highest Ligandrol dosage (4 mg). Compared to the osteoporotic control group (OVX), the uterine weight was significantly increased by the highest Ligandrol dosage. However, the weight of the healthy control group was not reached.
The effect of the ovariectomy was seen by a significant impairment of bone quality as well as by a significant reduction of the uterine weight (Non OVX vs. OVX).
The results of this study confirm that the osteoanabolic effect of Ligandrol is primarily seen on the cortical bone. A partial therapeutic effect of Ligandrol is seen on the trabecular bone. However, this partial effect on the trabecular bone and the osteoanabolic stimulation of the cortical bone after Ligandrol therapy is not enough to improve the biomechanical properties of the bone. A shorter period of Ligandrol therapy compared to other preclinical studies could be a reason for the missing effect on bone strength. An additional antiresorptive effect of Ligandrol remains unclear. The significant increase of the uterine weight at the highest dosage (4 mg) demands a critical assessment of the therapeutic use for women. However, first preclinical data showed promising results for a combination therapy of SARMs and bisphosphonates. | de |
| dc.contributor.coReferee | Jarry, Hubertus Prof. Dr. | |
| dc.subject.ger | Ligandrol | de |
| dc.subject.ger | Osteoporose | de |
| dc.subject.ger | Selektiver Androgenrezeptor-Modulator | de |
| dc.subject.eng | Ligandrol | de |
| dc.subject.eng | osteoporosis | de |
| dc.subject.eng | selective androgen receptor modulator | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-21.11130/00-1735-0000-0008-57EC-D-6 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | Unfallchirurgie (PPN619876018) | de |
| dc.description.embargoed | 2021-04-19 | |
| dc.identifier.ppn | 1753926440 | |