| dc.contributor.advisor | Döppner, Thorsten Roland Prof. Dr. | |
| dc.contributor.author | Lieschke, Simone | |
| dc.date.accessioned | 2021-04-15T14:11:58Z | |
| dc.date.available | 2021-04-29T09:53:52Z | |
| dc.date.issued | 2021-04-15 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/21.11130/00-1735-0000-0008-57F2-5 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-8552 | |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | Untersuchung der Rolle von Eotaxin-1 nach ischämischem Schlaganfall im Mausmodell: Neuroprotektion, Neuroregeneration oder destruktiv-proinflammatorische Rolle? | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | Investigation of the impact of eotaxin-1 after ischemic stroke in the mice model: neuroprotection, neuroregeneration or destructive proinflammatory role? | de |
| dc.contributor.referee | Oppermann, Martin Prof. Dr. | |
| dc.date.examination | 2021-04-15 | |
| dc.description.abstractger | Der ischämische Schlaganfall ist eine der häufigsten Todesursachen in der westlichen Welt und führt oftmals zu einer dauerhaften Behinderung mit relevanten sozioökonomischen Konsequenzen. Die kausale Therapie besteht aus der Wiederherstellung des zerebralen Blutflusses mittels systemischer Thrombolyse oder mechanischer Thrombektomie. Nur eine Minorität der Patienten erhält vor dem Hintergrund des engen therapeutischen Zeitfensters, der möglichen Nebenwirkungen und eventuell vorhandener Kontraindikationen diese Form der Therapie. Die Entwicklung neuer, adjuvanter Therapien ist daher in der translationalen Schlaganfallforschung essentiell. Da die komplexe Pathophysiologie der zerebralen Ischämie insbesondere auch eine ausgeprägte inflammatorische Komponente beinhaltet, bietet sich letztere als therapeutisches Angriffsziel an. Eotaxin-1 (CCL11) ist eine solche inflammatorische Komponente, die als immunregulatorisches Chemokin sowohl immunkompetente wie auch nicht-immunkompetente Zellen rekrutiert und aktiviert. Eotaxin-1 stellt sich folgerichtig als ein interessantes Ziel für die Entwicklung adjuvanter Schlaganfalltherapien dar.
Ziel dieser Arbeit war es, erstmals überhaupt die Rolle von Eotaxin-1 nach zerebraler Ischämie im Mausmodell im Hinblick auf Neuroprotektion, Neuroregeneration, funktioneller Erholung und inflammatorischen Aspekten einschließlich etwaiger zellschädigender Signalwege herauszuarbeiten. Hierfür wurde männlichen C57BL6-Mäusen zweier Altersgruppen (adoleszent bzw. adult) nach Induktion einer zerebralen Ischämie Eotaxin-1 oder eine Trägersubstanz (Kontrollgruppe) intraperitoneal injiziert. Das experimentelle Versuchsdesign beinhaltete unterschiedliche Überlebenszeitpunkte, als da wären Kurzzeitversuche (24 Stunden), Intermediärversuche (7 Tage) und Langzeitversuche (28 Tage).
Nach 24 Stunden zeigte sich, dass die Applikation von Eotaxin-1 in adulten Mäusen neurotoxisch wirkt, ohne einen Einfluss auf den Gewebeschaden in den adoleszenten Tieren zu haben. In den adulten Tieren kam es zu einer Zunahme des Infarktvolumens und zu einer Reduktion der neuronalen Dichte sowie der post-ischämischen mikroglialen Immunantwort. Im Langzeitverlauf kam es in den adoleszenten Mäusen hingegen zu einer Stimulation sowohl der Gliogenese als auch der Neurogenese. Die Aktivierung dieser endogenen Reparaturprozesse war jedoch nicht mit einer verbesserten funktionellen, neurologischen Erholung vergesellschaftet. Adulte Mäuse wiesen hingegen eine Hemmung der post- ischämischen Neurogenese auf, die mit einer transienten Verschlechterung der funktionalen Erholung während der ersten sieben Tage entsprechend der Applikationsdauer von
Zusammenfassung 70
Eotaxin-1 einherging. Eoatxin-1 als immunregulatorischer Mediator inflammatorischer Signalkaskaden führte in den adoleszenten Mäusen zu einer vermehrten Infiltration von B- und T-Zellen in das ischämische Hirnparenchym und führte zu einer Erhöhung dieser im Blut. In den adulten Mäusen induzierte Eotxain-1 eine vermehrte zerebrale Infiltration von B-Zellen und führte im Blut zu einer Erhöhung der B- und T-Zellen. Hinsichtlich der Modulation zellschädigender oder neuroprotektiver Signalkaskaden konnte gezeigt werden, dass Eotaxin-1 unabhängig von herkömmlichen pro-apoptotischen oder autophagischen Signalwegen wirkt. LC3 als Indikator für Autophagie zeigte sowohl in den adoleszenten als auch in den adulten Tieren keine Beeinflussung durch Eotaxin-1. Die Aktivierung von CDK5 und seinem spezifischen Bindungspartner p35 führt zu einer vermehrten Zellschädigung, jedoch konnte keine Eotaxin-1 vermittelte Stimulation dieser in beiden Altersgruppen festgestellt werden. Die hervorgehobene Bedeutung von Eotaxin-1 im Rahmen seiner zellschädigenden Wirkung bei zerebraler Ischämie ließ sich darüber hinaus durch die Applikation des CCR3-Rezeptorantagonisten SB297006 weiter bekräftigen. Die Behandlung adulter Mäuse mit SB297006 war in der Lage, die vormals beobachtete Aggravation des Gewebeschadens durch die ektope Gabe von Eotaxin-1 nicht nur aufzuheben sondern ins Gegenteil zu kehren; SB297006 war akut neuroprotektiv.
Zusammenfassend konnte in dieser Dissertation die hervorragende Rolle von Eotaxin-1 in der Entwicklung des Gewebeschadens nach zerebraler Ischämie gezeigt werden. Vor dem Hintergrund der komplexen Pathophysiologie der zerebralen Ischämie ist es nicht verwunderlich, dass Eotaxin-1 in diesem Zusammenhang pleiotrope Effekte sowohl im peripheren wie auch im zentralen Nervensystem aufweist. Interessanterweise sind die zugrundeliegenden Mechanismen der Wirkung von Eotaxin-1 klar altersabhängig und teilweise konträr zueinander. Weitere präklinische Studien hinsichtlich eines besseren Verständnisses des Eotaxin-1-Signalweges unter zerebral ischämischen Bedingungen und seine potentiell therapeutische Relevanz sind jedoch vonnöten bevor translationale Paradigmen oder klinische Studien angedacht werden können. | de |
| dc.description.abstracteng | Der ischämische Schlaganfall ist eine der häufigsten Todesursachen in der westlichen Welt und führt oftmals zu einer dauerhaften Behinderung mit relevanten sozioökonomischen Konsequenzen. Die kausale Therapie besteht aus der Wiederherstellung des zerebralen Blutflusses mittels systemischer Thrombolyse oder mechanischer Thrombektomie. Nur eine Minorität der Patienten erhält vor dem Hintergrund des engen therapeutischen Zeitfensters, der möglichen Nebenwirkungen und eventuell vorhandener Kontraindikationen diese Form der Therapie. Die Entwicklung neuer, adjuvanter Therapien ist daher in der translationalen Schlaganfallforschung essentiell. Da die komplexe Pathophysiologie der zerebralen Ischämie insbesondere auch eine ausgeprägte inflammatorische Komponente beinhaltet, bietet sich letztere als therapeutisches Angriffsziel an. Eotaxin-1 (CCL11) ist eine solche inflammatorische Komponente, die als immunregulatorisches Chemokin sowohl immunkompetente wie auch nicht-immunkompetente Zellen rekrutiert und aktiviert. Eotaxin-1 stellt sich folgerichtig als ein interessantes Ziel für die Entwicklung adjuvanter Schlaganfalltherapien dar.
Ziel dieser Arbeit war es, erstmals überhaupt die Rolle von Eotaxin-1 nach zerebraler Ischämie im Mausmodell im Hinblick auf Neuroprotektion, Neuroregeneration, funktioneller Erholung und inflammatorischen Aspekten einschließlich etwaiger zellschädigender Signalwege herauszuarbeiten. Hierfür wurde männlichen C57BL6-Mäusen zweier Altersgruppen (adoleszent bzw. adult) nach Induktion einer zerebralen Ischämie Eotaxin-1 oder eine Trägersubstanz (Kontrollgruppe) intraperitoneal injiziert. Das experimentelle Versuchsdesign beinhaltete unterschiedliche Überlebenszeitpunkte, als da wären Kurzzeitversuche (24 Stunden), Intermediärversuche (7 Tage) und Langzeitversuche (28 Tage).
Nach 24 Stunden zeigte sich, dass die Applikation von Eotaxin-1 in adulten Mäusen neurotoxisch wirkt, ohne einen Einfluss auf den Gewebeschaden in den adoleszenten Tieren zu haben. In den adulten Tieren kam es zu einer Zunahme des Infarktvolumens und zu einer Reduktion der neuronalen Dichte sowie der post-ischämischen mikroglialen Immunantwort. Im Langzeitverlauf kam es in den adoleszenten Mäusen hingegen zu einer Stimulation sowohl der Gliogenese als auch der Neurogenese. Die Aktivierung dieser endogenen Reparaturprozesse war jedoch nicht mit einer verbesserten funktionellen, neurologischen Erholung vergesellschaftet. Adulte Mäuse wiesen hingegen eine Hemmung der post- ischämischen Neurogenese auf, die mit einer transienten Verschlechterung der funktionalen Erholung während der ersten sieben Tage entsprechend der Applikationsdauer von
Zusammenfassung 70
Eotaxin-1 einherging. Eoatxin-1 als immunregulatorischer Mediator inflammatorischer Signalkaskaden führte in den adoleszenten Mäusen zu einer vermehrten Infiltration von B- und T-Zellen in das ischämische Hirnparenchym und führte zu einer Erhöhung dieser im Blut. In den adulten Mäusen induzierte Eotxain-1 eine vermehrte zerebrale Infiltration von B-Zellen und führte im Blut zu einer Erhöhung der B- und T-Zellen. Hinsichtlich der Modulation zellschädigender oder neuroprotektiver Signalkaskaden konnte gezeigt werden, dass Eotaxin-1 unabhängig von herkömmlichen pro-apoptotischen oder autophagischen Signalwegen wirkt. LC3 als Indikator für Autophagie zeigte sowohl in den adoleszenten als auch in den adulten Tieren keine Beeinflussung durch Eotaxin-1. Die Aktivierung von CDK5 und seinem spezifischen Bindungspartner p35 führt zu einer vermehrten Zellschädigung, jedoch konnte keine Eotaxin-1 vermittelte Stimulation dieser in beiden Altersgruppen festgestellt werden. Die hervorgehobene Bedeutung von Eotaxin-1 im Rahmen seiner zellschädigenden Wirkung bei zerebraler Ischämie ließ sich darüber hinaus durch die Applikation des CCR3-Rezeptorantagonisten SB297006 weiter bekräftigen. Die Behandlung adulter Mäuse mit SB297006 war in der Lage, die vormals beobachtete Aggravation des Gewebeschadens durch die ektope Gabe von Eotaxin-1 nicht nur aufzuheben sondern ins Gegenteil zu kehren; SB297006 war akut neuroprotektiv.
Zusammenfassend konnte in dieser Dissertation die hervorragende Rolle von Eotaxin-1 in der Entwicklung des Gewebeschadens nach zerebraler Ischämie gezeigt werden. Vor dem Hintergrund der komplexen Pathophysiologie der zerebralen Ischämie ist es nicht verwunderlich, dass Eotaxin-1 in diesem Zusammenhang pleiotrope Effekte sowohl im peripheren wie auch im zentralen Nervensystem aufweist. Interessanterweise sind die zugrundeliegenden Mechanismen der Wirkung von Eotaxin-1 klar altersabhängig und teilweise konträr zueinander. Weitere präklinische Studien hinsichtlich eines besseren Verständnisses des Eotaxin-1-Signalweges unter zerebral ischämischen Bedingungen und seine potentiell therapeutische Relevanz sind jedoch vonnöten bevor translationale Paradigmen oder klinische Studien angedacht werden können. | de |
| dc.contributor.coReferee | Flügel, Alexander Prof. Dr. | |
| dc.subject.eng | Ischemic stroke | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-21.11130/00-1735-0000-0008-57F2-5-3 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | Neurologie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen (PPN619876247) | de |
| dc.description.embargoed | 2021-04-22 | |
| dc.identifier.ppn | 1755104391 | |