| dc.contributor.advisor | Seitz, Cornelia Prof. Dr. | |
| dc.contributor.author | Lüders, Marie | |
| dc.date.accessioned | 2021-06-29T07:32:10Z | |
| dc.date.available | 2021-07-15T00:50:07Z | |
| dc.date.issued | 2021-06-29 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/21.11130/00-1735-0000-0008-5883-1 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-8649 | |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | TGFbeta und Fibrose der Haut | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | TGFbeta and fibrosis of the skin | de |
| dc.contributor.referee | Seitz, Cornelia Prof. Dr. | |
| dc.date.examination | 2021-07-08 | |
| dc.description.abstractger | Systemische Sklerodermie (SSc) ist eine fibrotische Hauterkrankung, die durch TGFβ-vermittelte Differenzierung von dermalen Fibroblasten zu kontraktilen Myofibroblasten charakterisiert ist, die zu einer vermehrten Akkumulation von Proteinen der extrazellulären Matrix führt. Verschiedene Arbeiten geben Hinweise auf eine Triggerfunktion von fibrotischen Keratinozyten. In fibrotischen, mechanisch verändertem Gewebe könnte das Zytoskelett hierbei regulatorische Funktion ausüben. Die zentrale Frage dieser Arbeit war die Funktion des fibroseassoziierten, aktinbindenden Proteins Sm22α in fibrotischen Keratinozyten. Die Untersuchungen wurden in einem in vitro Modell für Keratinozyten unter fibrotischen Bedingungen durchgeführt, das durch eine Induktion von Zielgenen des TGFβ-Signalwegs sowie einer signifikanten Induktion von fibrotischen Marken bestätigt wurde. In Motilitätsanalysen wurde ein TGFβ-induziertes Zell-scattering beobachtet, weiterhin präsentierten EMT-Marker ein partielles EMT. Ergänzend wiesen Live-Cell-Analysen eine signifikante Veränderung der Migrationseigenschaften mit einer verlängerten zurückgelegten Strecke und einer erhöhten Bewegungsgeschwindigkeit nach. Das Aktinzytoskelett zeigte eine erhöhte Expression von F-Aktin sowie eine vermehrte Bündelung zu Sm22α-assoziierten Aktinfilamenten. Erstmals konnte eine TGFβ-vermittelte Induktion der Sm22α-Expression auch in Keratinozyten nachgewiesen werden. Ein siRNA-vermittelter Sm22α-Knockdown veränderte die Zellmorphologie und die Expression fibrotischer Marker jedoch weder unter homöostatischen noch unter fibrotischen Bedingungen. Insgesamt unterstützen alle Ergebnisse eine fibrotische Aktivierung der Keratinozyten. Signifikante Veränderungen des Aktinzytoskeletts wurden nachgewiesen und implizieren eine funktionelle Bedeutung zum Beispiel in Bezug auf die modifizierte Zellmotilität. Während der siRNA-knockdown keinen Einfluss auf die untersuchten Parameter hatte, könnten zukünftige Untersuchungen in Ko-Kulturen Effekte auf Fibroblasten durch epidermal-dermale Interaktion offenlegen. Wenn eine Modifikation der epidermalen fibrotischen Reaktion die Myofibroblastenaktivierung unterdrücken kann, würde dies einen innovativen therapeutischen Ansatz für die bislang nur symptomatisch kontrollierte Systemische Sklerodermie eröffnen. | de |
| dc.description.abstracteng | Systemic sclerosis (SSc) is a fibrotic disease characterized by TGFβ-mediated differentiation of dermal fibroblasts to contractile myofibroblasts leading to accumulation of extracellular matrix proteins. Multiple studies indicate a trigger function of fibrotic keratinocytes. In fibrotic, mechanically modified tissue the cytoskeleton might hold regulatory functions. The central question of this work was the functional role of the fibrosis-associated, actin binding protein Sm22α in fibrotic keratinocytes. Analyses were performed in an in vitro model for keratinocytes under fibrotic conditions, which was confirmed by induction of TGFβ-downstream targets and a significant induction of fibrotic markers. In motility analyses TGFβ1-induced cell-scattering was observed, additionally EMT-markers presented a partial EMT. Further, live cell analyses revealed significant alterations in migration properties including the distance covered and the velocity. The actin cytoskeleton showed increased protein expression of F-Actin as well as increased bundling of Sm22α-associated actin filaments. For the first time, a significant TGFβ-mediated induction of Sm22α-expression was detected also in keratinocytes. However, siRNA-mediated Sm22α-knockdown didn´t alter cell morphology or fibrotic marker expression, neither in homeostatic nor in fibrotic conditions. Overall, all findings support a fibrotic activation of keratinocytes. Significant modifications in the actin cytoskeleton were detected and indicate a functional role of its components, for example on altered cell motility. While siRNA-knockdown of Sm22α didn´t influence the examined parameters, further studies in co-cultures might disclose effects on dermal fibroblasts through epidermal-dermal interactions. If a modification of the epidermal fibrotic reaction suppresses the myofibroblast activation, this will open up an innovative therapeutic approach for Systemic sclerosis. | de |
| dc.contributor.coReferee | Katschinski, Dörthe Prof. Dr. | |
| dc.subject.eng | Systemic sclerosis | de |
| dc.subject.eng | Fibrosis | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-21.11130/00-1735-0000-0008-5883-1-8 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | GOK-MEDIZIN | de |
| dc.description.embargoed | 2021-07-15 | |
| dc.identifier.ppn | 1761546147 | |