Oligodendrozytenpopulationen in Läsionen der multiplen Sklerose sowie der toxisch- und autoimmun-induzierten Demyelinisierung
Oligodendrocyte populations in lesions of multiple sclerosis as well as toxic- and autoimmune-induced demyelination
by Raein Kordestani Nejad
Date of Examination:2021-07-27
Date of issue:2021-07-21
Advisor:Prof. Dr. Christine Stadelmann-Nessler
Referee:Prof. Dr. Tiago Fleming Outeiro
Referee:Prof. Dr. Ralf Dressel
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Name:Oligodendroz_in_ms_und_im_tier.pdf
Size:23.2Mb
Format:PDF
Abstract
English
The objective of the present work was to investigate the density of cells of the oligodendroglial lineage in early lesions of MS patients as well as in animal-derived tissue samples. Demyelination was studied within the cuprizone model (toxic demyelination) and within the EAE model (autoimmune-induced demyelination) in the mouse CNS. Using immunofluorescence multi-labeling, oligodendroglial subpopulations were identified, localized in defined study areas, and subsequently quantified. The changes in density of different oligodendrocyte populations turned out to be heterogeneous in our studies depending on the tissue and disease model. In comparison of demyelinated lesion areas to presumably healthy tissue in humans or control tissue in animal models, a reduced density of mature oligodendrocytes was generally observed. The same was true for presumably recently differentiated mature oligodendrocytes in the examined tissue samples from MS patients. In preliminary investigations, oligodendroglial cell populations were observed in which p25 as a marker for mature oligodendrocytes was expressed, but Olig2 as an oligodendrocyte-specific transcription factor was not or only weakly expressed. Such cells with regulated expression of Olig2 could also be detected in the study at hand. Although the densities for these cells were highly variable depending on the model and the area studied, they were detectable in all tissues of both mice and humans. Interestingly, we were also able to detect such oligodendrocytes in high numbers in the CNS of healthy mice. In summary, our studies reveal a pronounced heterogeneity in the effect of demyelinating processes on oligodendroglial cell density, both in humans and animal models. The loss of mature p25+ oligodendrocytes was the most reproducible finding across the different models. Here, we hypothesize a possible interplay of cell damage and consecutive cell death and a possible disruption in the differentiation of OPCs into mature oligodendrocytes.
Keywords: MS; multiple sclerosis; demyelination
German
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Dichte von Zellen der oligodendroglialen Reihe in frühen Läsionen von MS-Patienten sowie in tierexperimentell erzeugten Gewebeproben zu untersuchen. Tierexperimentell induzierte Demyelinisierungen wurden im Rahmen des Cuprizon-Modells (toxische Demyelinisierung) sowie im Rahmen des EAE-Modells (autoimmun-induzierte Demyelinisierung) im ZNS der Maus untersucht. Mit Hilfe von Immunfluoreszenz-Mehrfachmarkierungen wurden oligodendrogliale Subpopulationen identifiziert, in definierten Untersuchungsarealen lokalisiert und anschließend quantifiziert. Die Veränderungen in der Dichte verschiedener Oligodendrozytenpopulationen stellten sich in unseren Untersuchungen je nach Gewebe und Krankheitsmodell heterogen dar. Im Vergleich von entmarkten Läsionsarealen zu mutmaßlich gesundem Gewebe beim Menschen bzw. Kontrollgewebe im Tiermodell, war in der Regel eine reduzierte Dichte reifer Oligodendrozyten zu beobachten. Ähnliches galt für mutmaßlich erst kürzlich differenzierte, reife Oligodendrozyten in den untersuchten Gewebeproben von MS-Patienten. In Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe wurden weiterhin oligodendrogliale Zellpopulationen beobachtet, in denen zwar p25 als Marker für reife Oligodendrozyten exprimiert wurde, Olig2 als oligodendrozytenspezifischer Transkriptionsfaktor jedoch nur schwach bzw. gar nicht nachzuweisen war. Zwar waren die Dichten für diese Zellen je nach Modell und untersuchtem Areal sehr variabel, doch waren sie in allen Geweben sowohl von Maus als auch Mensch nachzuweisen. Interessanterweise konnten wir solche Oligodendrozyten in hoher Zahl auch im ZNS gesunder Mäuse nachweisen. Zusammenfassend zeigt sich in unseren Untersuchungen eine ausgeprägte Heterogenität in der Auswirkung demyelinisierender Prozesse auf die oligodendrogliale Zelldichte, sowohl beim Menschen als auch im Tiermodell. Der Verlust von reifen p25+-Oligodendrozyten war der über die verschiedenen Modelle reproduzierbarste Befund. Hier vermuten wir ein mögliches Zusammenspiel aus Zellschädigung und konsekutivem Zelluntergang und einer möglichen Störung in der Differenzierung von OPCs zu reifen Oligodendrozyten.
Schlagwörter: MS; Multiple Sklerose; Olygodendrozyten; Demyelinisierungen