Einfluss von GnRH Analoga auf die GLUT1 Expression in Ovarialkarzinomzellen und Rolle des GLUT1 Transporters im Tumorwachstum
Role of GnRH analogues on the expression of glucose 1 transporter in ovarian cancer and role of the glucose 1 transporter on tumor growth
by Noemi Rittmeyer
Date of Examination:2021-09-01
Date of issue:2021-08-26
Advisor:Prof. Dr. Carsten Gründker
Referee:Prof. Dr. Carsten Gründker
Referee:Prof. Dr. Dieter Kube
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Format:PDF
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Abstract
English
Ovarian cancer is the leading cause of death in women diagnosed with gynecological cancers. Most of the cases are diagnosed at an advanced stage, which leads to poor outcomes of this disease. Chemotherapy makes the women suffer due to its heavy side effects. Furthermore, the 5-year relative survival rate in Europe is only about 43%. Therefore, it is essential to find new therapy options. Interfering in the metabolism of cancer cells could be an option as cancer cells generally exhibit increased glycolysis for ATP generation (the Warburg effect) and are therefore extremely dependent on sugar supply. To target cancer cells directly one could use the gonadotropin-releasing hormone receptor as it’s expressed in gynecological cancer cells but not all cells of the body. Harris et al. (2012) were able to show elevated levels of glucose 1 transporters in cells of the pituitary gland after treating them with gonadotropin-releasing hormone analogues. We wanted to see if this effect could be reproduced in ovarian cancer cells. However, the gonadotropin-releasing hormone analogues didn’t have any effect on neither EFO21-cells nor Ovcar3-cells. Furthermore, we investigated whether there were differences in expression of glucose 1 transporters depending on the histological subtype of cancer cells. We could show a correlation between glucose transporter 1 expression and advanced stage of disease in serous ovarian cancer cells. Hence the glucose 1 transporter seems to play an important role for the prognosis of ovarian cancer and therefore represents an important target in tumor therapy.
Keywords: ovarian cancer; glucose 1 transporter; GLUT 1; gonadotropin-releasing hormone; gonadotropin-releasing hormone receptor; GLUT 1-expression; small interfering RNA; EFO 21; Ovcar 3
German
Das Ovarialkarzinom ist die tödlichste gynäkologische Tumorerkrankung. Aufgrund der unspezifischen Symptomatik wird der Tumor meist spät erkannt und eine operative Resektion des Karzinoms ist nicht mehr vollständig möglich. Die bisher laut Leitlinien verwendete Chemotherapie bestehend aus Carboplatin und Paclitaxel ist zum einen nebenwirkungsreich, zum anderen liegt die 5-Jahres-Überlebensrate für seröse Ovarialkarzinome, dem häufigsten histologischen Subtyp in Westeuropa, bei lediglich 43%. Daher ist es essenziell, an weiteren Therapieoptionen zu forschen. Eine Möglichkeit in der Tumortherapie ist das Eingreifen in den Stoffwechsel maligner Zellen. Hierbei scheint vor allem das Stören des Glucose-Stoffwechsels eine vielversprechende Option zu sein, da Tumorzellen ihre Energie primär durch Glykolyse gewinnen und so stark vom Glucose-Angebot im Organismus abhängig sind. Um gezielt die Tumorzellen zu erreichen, bieten sich bei Karzinomen in Zellen des Reproduktionstrakts Therapien an, welche am Gonadotropin-releasing-Hormon-Rezeptor angreifen, da dieser nicht ubiquitär in allen Zellen des Körpers exprimiert wird, jedoch unter anderem in gynäkologischen Tumoren zu finden ist. So können die Tumorzellen gezielt geschädigt werden. Eine solche Therapie wäre weniger toxisch für gesunde Zellen und somit nebenwirkungsärmer. Die Arbeitsgruppe Harris et al. (2012) untersuchte den Einfluss von Gonadotropin-releasing-Hormon-Analoga auf den GLUT1-Transporter in Zellen der Hypophyse. Dieser Transporter ist für den größten Teil der Glucoseaufnahme der Tumorzellen zuständig und daher ein wichtiger Faktor für das Überleben der malignen Zellen. In der Hypophyse konnte ein Anstieg der GLUT1-Expression nach der Behandlung mit Gonadotropin-releasing-Hormon-Analoga beobachtet werden. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob Gonadotropin-releasing-Hormon-Analoga denselben Effekt auf den GLUT1-Transporter in Ovarialkarzinomzellen ausüben. Weder für die Zelllinie Ovcar 3 noch für die EFO-21-Zellen konnte dieser Effekt reproduziert werden. Allerdings fanden wir heraus, dass der GLUT1-Transporter eine wichtige Rolle in der Zellproliferation spielt, da durch die Behandlung der Zellen mit GLUT1-siRNA die Proliferation in beiden hier verwendeten Zelllinien signifikant um 25% bei EFO-21-Zellen und um 35% in Ovcar-3-Zellen abnahm. Darüber hinaus wurden Unterschiede in der Expression des GLUT1-Transporters an Ovarial-karzinomen abhängig von ihren jeweiligen histologischen Subtypen herausgearbeitet. Bei serösen Ovarialkarzinomen, welche in Westeuropa am weitesten verbreitet sind, ließ sich eine Korrelation zwischen erhöhter GLUT1-Expression und fortgeschrittenem Krankheitsstadium beobachten. Der GLUT1-Transporter spielt demnach eine wichtige Rolle für die Prognose der Patientinnen und stellt einen vielversprechenden Angriffspunkt in der Tumortherapie dar.
Schlagwörter: GLUT 1; Ovarialkarzinom; siRNA; EFO 21; Ovcar 3; Glucose 1 Transporter; gonadotropin releasing hormon; GnRH Rezeptor