5HT 2 Rezeptor vermittelte Kontrolle des neonatalen medullären respiratorischen Netzwerks des Säugers

Abstract

Der Serotonin 2B Rezeptor (5HT 2B Rezeptor) ist ein wichtiger Regulator während der Embryonalentwicklung. Eine Inaktivierung des 5HT 2B Gens führt zu embryonalen und früh postnatalem tot bei Mäusen (Nebigil et al. PNAS 97:9508-13, 2000). Bis jetzt wurde noch kein Nachweis für funktionelle 5HT 2B Rezeptoren innerhalb des Zentralen Nervensystems erbracht. Im Rahmen dieser Arbeit wurden an spontan rhythmisch aktiven medullären Schnittpräparaten der neugeborenen Ratte serotonerge Effekte auf respiratorische Interneurone des medullären Atemzentrums (Prä-Bötzinger Komplex, PBC) sowie auf respiratorische Motoneurone des Nucelus hypoglossus untersucht. Die iontophoretische Applikation des 5HT 1A Rezeptor Agonisten 8 OH DPAT resultierte in einer Erhöhung des Eingangswiderstands und einer Depolarisation des Membranpotentials. Die iontophoretische Applikation des 5HT 2A Rezeptor Agonisten a-Methyl 5HT hatte eine Depolarisation verbunden mit einer Reduktion des Membranwiderstands zur Folge. Diese intrazellulären Untersuchungen zeigten funktionelle postsynaptisch lokalisierte 5HT Rezeptoren des Typs 5HT 1A und 5HT 2 an respiratorischen Interneuronen. Lokale Druckinjektionen von a-Methyl 5HT und dem selektiven 5HT 2B Rezeptor Agonisten BW 723C86 in den Nucleus hypoglossus erzeugten eine tonische Aktivierung der XII Motoneurone, Druckinjektionen der selben Pharmaka in den PBC dagegen hatten eine Erhöhung der Frequenz der rhythmischen Burstentladungen zur Folge. Die Badapplikation von BW 723C86 führte zu einer tonischen Exzitation in Kombination mit einer Depolarisation der XII Motoneurone sowie zu einem Anstieg der Frequenz der inspiratorischen Burstentladungen. Bei der Badapplikation des 5HT 2B Rezeptor Antagonisten LY 272015 wurde zunächst eine Reduktion der respiratorischen Aktivität. Bei längerer Applikation des Antagonisten dagegen konnte eine komplette Blockade des Atemrhythmus beobachtet werden. Diese Effekte waren voll reversibel. Damit wurde gezeigt, dass die Aktivität des 5HT 2B Rezeptors essentiell für die Aufrechterhaltung des respiratorischen Rhythmus ist. In dem neonatalen Schnittpräparat werden diese dabei synergistisch durch 5HT 1A Rezeptor vermittelte exzitatorische Wirkungen an respiratorischen Interneuronen unterstützt. Innerhalb der Gruppe der 5HT 2 Rezeptoren wurden sowohl 5HT 2A, als auch 5HT 2B Rezeptor vermittelte Effekte festgestellt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden zum ersten Mal funktionelle 5HT 2 Rezeptoren des 5HT2B Subtyps an Neuronen innerhalb des ZNS nachgewiesen.