Regulation des mitochondrialen Zerfalls innerhalb der neuronalen Apoptose

Abstract

Durch dynamische Teilungs- und Verschmelzungsvorgänge variiert unter physiologischen Bedingungen die Morphologie der Mitochondrien stetig zwischen punktartigen und tubulär vernetzten Formen. Die vorherrschende Morphologie der Mitochondrien ist tubulär und gibt ein Gleichgewicht der beiden Prozesse wieder. Bei der neuronalen Apoptose ist der mitochondriale Apoptoseweg (intrinsisch) von besonderer Bedeutung, wobei die Mitochondrien pro-apoptotische Proteine (z.B. Cytochrome c) ins Zytosol freisetzen und ihre Morphologie zu kleineren punktierten Strukturen verändern. Bis zum heutigen Zeitpunkt ist die Kenntnis der mitochondrialen Zerteilungsvorgänge innerhalb der neuronalen Apoptose und der Signaltransduktionswege, auf denen die mitochondriale Morphologie reguliert wird, gering. Die vorliegenden Studie zeigt, dass die mitochondriale Zerteilung ein zeitlich frühes und invariantes Ereignis innerhalb der neuronalen Apoptose ist. Die Zerteilung der Mitochondrien erwies sich als notwendig für die bereits bekannte Cytochrom c Freisetzung und die Induktion der neuronalen Apoptose. Sowohl die ungestörte Funktion des Aktin- als auch des Tubulinzytoskeletts waren Voraussetzung für die Regulation der morphologischen Veränderungen der Mitochondrien in der Apoptose. Durch Einsatz von Inhibitoren konnte CDK5 als eine Signalkinase identifiziert werden, welche die mitochondrialen Zerteilungsvorgänge während der neuronalen Apoptose reguliert. Als CDK5 Inhibitoren dienten dominant negative Mutanten, anti-CDK5 siRNS und Indolinon A. Durch Beeinflussung der mitochondriale Zerteilung wird die bekannte Neurotoxizität moduliert. Die Resultate erlauben, die CDK5 induzierte Neurotoxizität mittels Zerteilung der Mitochondrien zu erklären, so dass beide in die bekannten Apoptosekaskaden integriert werden können.