Funktionelle Analysen deregulierter Signalwege transformierter B-Lymphozyten - Das Epstein-Barr-Virus-Onkogen LMP1
Functional analysis of deregulated signaling pathways in transformed B lymphocytes - The Epstein-Barr virus oncogene LMP1
Diana Pinkert-Leetsch
née Pinkert
Doctoral thesis
née Pinkert
Date of Examination:
2007-05-04
Date of issue:
2007-06-20
Advisor:
Hardeland, Rüdiger Prof. Dr.
Referee:
Hardeland, Rüdiger Prof. Dr.
Referee:
Wimmer, Ernst A. Prof. Dr.
Persistent Address: http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-AC5E-2
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Name:
pinkert-leetsch.pdf
Size:
6,6 MB
Format:
PDF
Description:
Dissertation
Abstract
English
The development of different tumor entities can often be correlated with a viral infection. One of this tumor associated viruses is the Epstein-Barr virus (EBV). More than 90% of the human population is infected with EBV and this virus is associated with the development of Burkitt lymphomas, Hodgkin lymphomas and Nasopharynx carcinomas. The expression of the Latent Membrane Protein 1 (LMP1) of EBV is a necessary condition for the transformation of an infected human B-cell. LMP1 is a 64kDa membrane protein with a functional C-terminus and shows homologies to the tumor necrosis factor receptors (TNFR) and the toll-like receptors. Via the interaction with other viral factors, LMP1 contributes to the immortalization and malignant degeneration of EBV infected cells by the activation of different signaling pathways (e.g. NF-κB, JNK, p38). One of those signaling pathways is the Jak/STAT pathway. Since the EBV dependent activation of the Jak/STAT signaling pathway has not yet been clarified sufficiently, in this work the EBV mediated activation of this pathway was analyzed in Burkitt lymphoma cell lines. In this context the SOCS molecules (suppressor of cytokine signaling), as one of the negative regulators of the Jak/STAT signaling pathway, have a special relevance. Here, the mechanisms of the LMP1 mediated activation of SOCS3 as well as the possibly associated impact on the transformed state of the cell are of special interest. This study shows that the expression of the viral oncoprotein LMP1 of EBV is sufficient to activate the Jak/STAT signaling pathway and to induce SOCS3 in the considered Burkitt lymphoma cells. The activation of the Jak/STAT signaling pathway is controlled indirectly, i.e. via the EBV dependent activation of cytokine signaling pathways. Nevertheless, a direct activation via the interaction of components of the Jak/STAT signaling pathway with LMP1 cannot be excluded yet.
Keywords: EBV; LMP1; Jak/STAT; SOCS; Burkitt lymphoma
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Die Entstehung verschiedener Tumorentitäten kann häufig mit einer vorliegenden Virusinfektion korreliert werden. So lässt sich beispielsweise ein Zusammenhang zwischen der Infektion mit den zur Gruppe der Herpesviren gehörenden Epstein-Barr-Viren (EBV) und der Entwicklung von Burkitt-Lymphomen, Hodgkin-Lymphomen sowie Nasopharynx-Karzinomen herstellen. Für die Transformation einer mit EBV infizierten humanen B-Zelle ist die Expression des Latenten Membranproteins 1 (LMP1) des Epstein-Barr-Virus essentiell. LMP1 ist ein Membranprotein mit einem funktionellen C-terminus, das Homologien zu den Tumornekrosefaktoren (TNF)- und Toll-like-Rezeptoren aufweist. Im Zusammenspiel mit anderen viralen Faktoren trägt LMP1 durch die von ihm aktivierten Signalwege (z.B. NF-κB, JNK, p38) zur Immortalisierung und malignen Entartung von EBV-infizierten Zellen bei. Einer dieser Signalwege ist der Jak/STAT-Signalweg. Da dessen EBV-abhängige Aktivierung bislang nur unzureichend geklärt ist, ist es Zielsetzung dieser Arbeit, die durch das Epstein-Barr-Virus vermittelte Aktivierung des Jak/STAT-Signalweges in Burkitt-Lymphomzellen näher zu untersuchen. Als Negativregulatoren des Jak/STAT-Signalweges sind hierbei die SOCS-Moleküle (Suppressor of Cytokine Signaling) von Bedeutung. Von besonderem Interesse sind dabei die Mechanismen der Aktivierung von SOCS3 durch LMP1 und dem damit verbundenen möglichen Einfluss auf den transformierten Zustand einer Zelle. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass in den untersuchten Burkitt-Lymphomzellen das exprimierte virale Onkoprotein LMP1 des Epstein-Barr-Virus ausreichend ist, den Jak/STAT-Signalweg zu aktivieren und SOCS3 zu induzieren. Die Aktivierung des Jak/STAT-Signalweges wird indirekt, das heißt über EBV-abhängig aktivierte Zytokinsignalwege, reguliert. Eine zusätzliche direkte Aktivierung durch eine Interaktion von Komponenten des Jak/STAT-Signalweges mit LMP1 kann derzeit jedoch nicht völlig ausgeschlossen werden.
Schlagwörter: EBV; LMP1; Jak/STAT; SOCS; Burkitt-Lymphom
