Total Synthesis of Various Hormaomycin Analogues with Modified Amino Acid Residues
Vitaly Raev
Doctoral thesis
Date of Examination:
2008-07-02
Date of issue:
2008-07-28
Advisor:
Meijere, Armin de Prof. Dr.
Referee:
Zeeck, Axel Prof. Dr.
Persistent Address: http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-ACAD-0
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Name:
raev.pdf
Size:
2,6 MB
Format:
PDF
Description:
Dissertation
Abstract
English
Hormaomycin 1 and its all-peptide aza-analogue 53 were synthesized in quantities of 39 and 34 mg respectively, using the protocol developed by B. Zlatopolskiy, to have enough material for in vitro and in vivo biological tests.(R)-allo-Threonine 67 was prepared on a multigram scale employing a modified Belokon protocol providing kinetically controlled conditions for an aldol reaction between the glycine complex enolate and acetaldehyde.A new synthesis of β-methyl(haloaryl)alanines 48 52 was developed on the basis of the Belokon protocol using commercially available haloacetophenones as starting materials for the preparation of 1-(haloaryl)ethyl iodides to alkylate the (S)-configured Belokon glycine complex (S)-BGC 13. β-Methylphenylalanine (2S,3R)-48 was prepared on a multigram scale according to this protocol.(2R)- and (2S)-3-(1´S,2´R)-(2´-Fluoromethylcyclopropyl)alanines [mono- (R-96a and S-96a), di- (R-96b and S-96b) and trifluoromethyl (R-96c and S-96c) derivatives] were prepared employing the protocol developed by O. Larionov for the preparation of 3-(2-trans-nitrocyclopropyl) alanines.New Hormaomycin analogues 109 a-c, containing (2R)- and (2S)-3-(1´S,2´R)-(2´-fluoromethylcyclopropyl) alanine moieties instead of (2R)- and (2S)-3-(1´R,2´R)-(2`-nitrocyclopropyl)alanine were synthesized, and their in vitro antimalarial activities were tested. The activities turned out to be comparable to the one for native Hormaomycin and in the case of the MeZ-protected cyclic peptidolactone core with (2R)-3-(1´S,2´R)-(2´-trifluoromethylcyclopropyl)alanine 103 c twice better than that of the reference drug Chloroquine against the malaria parasite Plasmodium falciparum strain K1.
Keywords: Hormaomycin; non-proteinogenic amino acid; fluoromethylcyclopropyl alanines
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Hormaomycin 1 und sein all-Peptid aza-Analog 53 wurden in den Mengen von 39 und 34 mg nach der Sequenz von B. Zlatopolsky synthetisiert, um genug Material für in vivo sowie in vitro biologischen Tests zu haben.(R)-allo-Threonin 67 wurde im Multigram Maßstab nach der modifizierten Methode von Belokon unter kinetisch kontrollierten Bedingungen der Aldolreaktion vom Enolat des Glycin-Komplexes und Acetaldehyd hergestellt.Die neue Synthese von β-Methyl(haloaryl)alaninen 48 52 wurde aus den kommerziell zugänglichen Haloacetophenonen durch Alkylierung des (S)-konfigurierten Belokon Komplexes mittels 1-(Haloaryl)ethyliodiden entwickelt. Methylphenylalanin (2S,3R)-48 wurde in Multigram Maßstab nach dem entsprechenden Protokoll hergestellt.(2R)- und (2S)-3-(1´S,2´R)-(2´Fluoromethylcyclopropyl)alanin [mono- (R-96a und S-96a) , di- (R-96b und S-96b) und trifluoromethylderivate (R-96c und S-96c)] wurden nach der von O. Larionov für die Synthese von 3-(2-trans-nitrocyclopropyl)alanin entwickelten Methode synthetisiert.Neue Hormaomycin-Analoga 109 mit den (2R)- und (2S)-3-(1´S,2´R)-(2´Fluoromethylcyclopropyl)alanin Resten statt (2R)- und (2S)-3-(1´S,2´R)-(2´Fluoromethylcyclopropyl)alanine wurden synthetisiert, und ihre in vitro antimalariale Aktivitäten wurden getestet. Diese Aktivitäten sind mit dem vom nativen Hormaomycin vergleichbar und im Fall des MeZ-geschützten zyklischen Peptidolakton-Kernes mit (2R)-3-(1´S,2´R)-(2´Fluoromethylcyclopropyl) 103 zweimal besser als Referenz Chloroquine gegen der Malaria Parasit Plasmodium falciparum strain K1.
Schlagwörter: Hormaomycin; non-proteinogenische Aminosäuren; Fluoromethylcyclopropylalaninen
