Unusual Sesquiterpenes: Gorgonenes and Further Bioactive Secondary Metabolites Derived from Marine and Terrestrial Bacteria.
Ungewöhnliche Sequiterpene: Gorgonene und weitere bioaktive Sekundärstoffe aus marinen und terrestrischen Bakterien.
by Hafizur Rahman
Date of Examination:2008-10-29
Date of issue:2009-03-16
Advisor:Prof. Dr. Hartmut Laatsch
Referee:Prof. Dr. Axel Zeeck
Referee:Prof. Dr. Hans Jürgen Steinfelder
Referee:Prof. Dr. Dietmar Stalke
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-2004
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Description:Dissertation
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Abstract
English
An increasing number of infectious diseases is still not curable as many organisms are showing antibiotic resistance which urges the development of new medicaments to combat them. Natural products are playing an important role for this purpose. In the research work, six terrestrial Streptomyces sp. and three marine-derived bacteria strains were selected and based on their chemical and biological screening, fermented under standard conditions. One fungal strain and extracts from a plant, a tropical Tephrosia sp. were additionally analysed. After a pre-screening to select strains with interesting properties, the bacteria were cultured in the usual way and extracted with solvents or adsorber resins. A sequence of chromatographic steps delivered the individual compounds, which underwent a dereplication step to sort out known metabolites. The structures of new compounds were elucidated by mass data and 1D and 2D NMR spectra. From the terrestrial and marine strains, 47 compounds were isolated, from which 14 compounds can be considered as new secondary metabolites. From the plant Tephrosia sp., 25 compounds were isolated, from which 4 compounds can be considered as new secondary metabolites. The altogether 73 metabolites contained different groups such as peptides, quinones, macrolides, and indoles. Some of the new compounds showed different types of potential bioactivities or proposed unusual biosynthetic pathways. A few known compounds showed unknown bioactivities. Marine-derived Streptomyces sp. B 7857 delivered four new oxygenated a-gorgonene sesquiterpenes which possess an isopropyl group in the unusual C-6 position, an indication that they apparently contain two tail-to-tail fused isoprene units. The four new compounds isolated from the roots of Tephrosia calophylla showed cytotoxic activity against RAW and HT-29 cancer cell lines and antiprotozoal activity against various parasitic protozoa.
Keywords: Natural Products; Marine and Terrestrial Bacteria; Unusual Sesquiterpenes; Gorgonenes
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Eine wachsende Zahl von Infektionskrankheiten ist nach wie vor nicht behandelbar, da viele Organismen Antibiotika-Resistenzen zeigen. Daher ist die Entwicklung neuer Medikamente, die diese Organismen bekämpfen können, so wichtig. In der Natur vorkommende Substanzen spielen in diesem Zusammenhang eine besondere Rolle. In dieser Arbeit wurden 6 terrestrische Streptomyces-Arten sowie 3 marine Bakterien-Stämme ausgesucht und anhand eines chemischen und biologischen Screenings unter Standardbedingungen fermentiert. Zusätzlich wurden ein Pilz sowie Extrakte der tropischen Pflanze Tephrosia sp. auf ihre Wirkung untersucht. Nach einem Vorausscreening bei dem Bakterien-Stämme mit interessanten Eigenschaften selektiert wurden, wurden diese in üblicher Weise kultiviert und anschließend Extrakte durch Behandlung mit Lösungsmitteln oder Inkubation mit adsorbierenden Harzen gewonnen. Über mehrere anschließende chromatographische Schritte konnten die individuellen Substanzen isoliert und aufgereinigt werden. In einem anschließenden Screening wurden bereits bekannte Metabolite aussortiert. Die Strukturen der neuen Substanzen wurden über Massenspektrometrie sowie 1D- und 2D-NMR ermittelt. Aus den terrestrischen und marinen Stämmen wurden 47 Substanzen isoliert, von denen 14 als neue Sekundär-Metabolite in Betracht gezogen werden können. Aus der Pflanze Tephrosia sp. wurden 25 Substanzen isoliert, von denen 4 als neue Sekundär-Metabolite fungieren können. Die insgesamt 73 neuen Metabolite enthielten unterschiedliche Gruppen, wie Peptide, Chinone, Makrolide und Indole. Einige der neuen Verbindungen zeigten unterschiedliche Arten potentieller biologischer Aktivität, oder besaßen ungewöhnliche Biosynthesewege. Einige wenige der bekannten Verbindungen zeigten unbekannte biologische Aktivitäten. Der marine Streptomyces sp.-Stamm B 7857 lieferte 4 neue oxygenierte agorgonene Sesquiterpene, welche eine Isopropyl-Gruppe in der ungewöhnlichen C6-Position besitzen, welches darauf hin deutet, dass sie offensichtlich zwei End-zu-End-fusionierte Isopren-Einheiten enthalten. Die 4 neuen Substanzen, die aus den Wurzeln von Tephrosia calophylla extrahiert wurden zeigten cytotoxische Aktivitäten gegen RAW- und HT-29-Krebszelllinien und darüber hinaus eine inhibierende Wirkung auf verschiedenste parasitische Protozoen.
Schlagwörter: Naturstoff; marinen und terrestrischen Bakterien; Ungewöhnliche Sequiterpene; Gorgonene