Die Interferenz des Tumorsuppressor-Homologen p63 mit dem kanonischen Wnt-Signalweg

Abstract

Das Tumorsuppressorhomolog p63 hat eine essentielle Rolle in der korrekten Entwicklung des mehrschichtigen Epithels, der Extremitätenknospen und der Hautanhangsgebilde, wie Haarfollikel, Zähne und Drüsen. Ebenfalls notwendig für die Entwicklung dieser Gewebe ist die regulierte Aktivität des kanonischen Wnt-Signalwegs. Beide Faktoren wurden des Weiteren mit der Onkogenese in Zusammenhang gebracht, wobei p63 hier im Verlauf der Tumorprogression häufig herunterreguliert wird, was den Krebszellen zu einem mesenchymalen und damit invasiveren Phänotyp verhilft. Eine Interferenz des p63-Proteins mit dem Wnt/β-Catenin-Signalweg scheint daher plausibel und wurde bereits in Überexpressionsexperimenten untersucht. Es wurde vorgeschlagen, dass ΔNp63α, die am häufigsten exprimierte p63-Isoform in epithelialem Gewebe, die β-Catenin-Menge und somit die kanonische Wnt-Aktivität durch die Inhibition der GSK3β-Kinase positiv beeinflusst. Im Rahmen dieser Arbeit wurde nach transienter Überexpression des ΔNp63α-Proteins die verstärkte Aktivität eines Wnt-induzierbaren Reporters in humanen Zelllinien, sowie eine erhöhte Rate an Doppelachsenformationen in Xenopus laevis-Embryonen beobachtet. Der siRNA-vermittelte Knockdown des endogenen p63-Proteins in Zellen des Urothelkarzinoms führte jedoch ebenfalls zu einer verstärkten Expression des Reportergens, wie auch von Wnt-responsiven Genen, ohne einen detektierbaren Einfluss auf die β-Catenin Proteinmenge sowie den Phosphorylierungsstatus auszuüben. Durch Ko-Immunpräzipitation wurde eine Interaktion von ΔNp63α mit Mitgliedern der TCF/LEF-Transkriptionsfaktoren des kanonischen Wnt-Signalwegs nachgewiesen. Diese Beobachtungen sind vereinbar mit einem Modell, in welchem ΔNp63α als Brückenprotein Transkriptionsrepressoren an die Promotoren Wnt-responsiver Gene rekrutiert. Auf diese Weise würde sowohl die Überexpression von ΔNp63& #945; als auch der Knockdown dieses Brückenproteins die funktionelle Nähe der Repressoren mit den Promotoren unterbinden und so zu einer verstärkten Transkription β-Catenin-responsiver Gene führen.Die physiologische Funktion des ΔNp63α im kanonischen Wnt-Signalweg liegt daher offenbar in der negativen Regulation der Wnt-Aktivität und der damit einhergehenden spezifischen Steuerung sowohl der Embryogenese als auch der Tumorprogression.