Prädiktives und prognostisches Potential der Thymidylatsynthase als Biomarker im multimodalen Therapiekonzept 5-FU-basierter Radiochemotherapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms

Immunhistochemische Analyse prätherapeutischer Biopsien und korrespondierenden residuellen Tumorgewebes

Predictive and prognostic significance of thymdylate synthase as biomarker in multimodal treatment of 5-FU-based radiochemotherapy of locally advanced rectal cancer

Immunhistochemical analyses of pre-treatment biopsies and corresponding residual tumor tissue

by Lena-Christin Conradi
Doctoral thesis
Date of Examination:2010-11-16
Date of issue:2010-11-15
Advisor:PD Dr. Torsten Liersch
Referee:PD Dr. Torsten Liersch
Referee:Prof. Dr. Johannes Meller
Referee:Prof. Dr. Martin Oppermann
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-888

 

 

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Abstract

English

Purpose 5-Fluorouracil remains the backbone of radiochemotherapy (RCT) of locally advanced rectal cancer. Its main target thymidylate synthase (TS) is speculated to be an important biomarker for response prediction and longterm prognosis. In this analysis TS expression of rectal cancer tissue was analysed in 208 patients with regard to its predictive/prognostic capacity. Patients and Methods 167 patients (cUICC/AJCC stages II (26.3%) and III (73.7%)) received preoperative RCT under terms of standardized multimodal therapy either with 50,4Gy and 5-FU (n=103) or a combination of 5-FU with Oxaliplatin (n=64) followed by total mesorectal excision. A comparison group (n=41) received postoperative RCT. TS levels from pretherapeutical biopsies, corresponding tumor specimens and further clinicopathological parameters were assessed for their prognostic impact in univariate and multivariate analyses. Results After neoadjuvant RCT there was evidence of lymph node metastases (ypUICC/AJCC stage III) in 35.5%. Complete histopathologically confirmed tumor regression (TRG 4) was achieved in 16 patients (9.6%). Patients with low TS expression in biopsies showed a correlation with impaired survival (p=0.015). During follow-up (median 57 months) patients with low intratumoral TS expression and positive nodal status were at high risk for local and/or distant metastatic recurrence (p=0.040). Conclusion TS represents a prognostic biomarker in locally advanced rectal cancer indicating an unfavourable outcome for patients with low TS expression.
Keywords: rectal cancer; biomarker; multimodale Therapie; thymidylate synthase

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Hintergrund 5-Fluorouracil (5-FU) ist ein wichtiger Bestandteil der Radiochemotherapie (RCT) des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms. Thymidylatsynthase (TS) als Hauptwirkort von 5-FU wird als Biomarker zur Responsprädiktion und für die Langzeitprognose disskutiert. In dieser Analyse wurde die TS-Expression in Tumorgewebe von 208 Rektumkarzinompatienten untersucht. Patienten und Methoden 167 Pateinten (cUICC II (26.3%) und III (73.7%)) wurden mit einer neoadjuvanten RCT unter standardisierten Bedingungen entweder mit 50,4Gy und einer 5-FU-Therapie (n=103) oder einer Kombination von 5-FU mit Oxaliplatin (n=64) behandelt. Alle Patienten erhielten im Anschluss eine totale mesorektale Excision (TME). Eine Vergleichsgruppe (n=41) erhielt eine postoperative RCT. TS level aus der prätherapeutischen Biopsie sowie aus dem korresapondierenden Tumorgewebe sowie weitere clinikopathologische Parameter wurden hinsichtlich ihrer prognostischen Bedeutung in univariaten und multivariaten Analysen untersucht. Ergebnisse Patienten mit niedriger TS-Expression in der prätherapeutischen Biopsie haben ein verkürztes tumorspezifisches Gesamtüberleben (CSS) (p=0.015). Während der Follow-Up-Zeit (Median 57 Moante) hatten Patienten mit positivem Nodalstatus und niedriger TS-Expression ein hohes Risiko für ein lokales oder fernmetastatisches Tumorrezidiv (p=0.040). Schlussfolgerung TS stellt einen prognostischen Biomarker im lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom dar, der mit einer ungünstigen Prognose bei geringer Expression assoziiert ist.
Schlagwörter: Rektumkarzinom; Biomarker; multimodale Therapie; Thymidylatsynthase
 
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