Selbsttoleranz von NK-Zellen

Abstract

In den letzten Jahren wurden im murinen Modell NK-Zellen detektiert, welche keinen bekannten HLA-spezifischen inhibitorischen Rezeptor exprimieren. Diese Entdeckungen widersprechen dem bisher gültigen at-least-one -Modell, nach dem die Selbsttoleranz durch mindestens einen inhibitorischen Rezeptor gewährleistet würde. In dieser Dissertation wird gezeigt, dass auch im humanen Modell NK-Zellen vorliegen, welche keinen bekannten inhibitorischen HLA-spezifischen Rezeptor exprimieren. Dabei decken sich die Ergebnisse mit denen von Anfossi et al. (2006) und Cooley et al. (2007). Das funktionelle Niveau liegt unter dem der KIR-tragenden NK-Zellen, jedoch sind sie nicht anerg. Für diesen Funktionszustand wurde von anderen der Begriff hyporesponsiveness geprägt. Weiterhin wurde in drei Donoren eine Zellpopulation identifiziert, welche zwar einen inhibitorischen KIR exprimiert, der korrespondierende HLA-I-Ligand aber im Donor nicht vorhanden ist. Auch diese Zellen sind hyporesponsive. Dabei ist der irrelevante KIR funktionell aktiv. Eine weitere neue Beobachtung ist die unspezifische Hemmung aller untersuchten NK-Zellen durch HLA-I-Liganden. NK-Zellen mit KIR für ein spezifisches HLA-I werden, genauso wie KIR- und NKG2A-negative NK-Zellen, auch durch nicht-korrespondierende HLA-I-Liganden inhibiert. Außerdem konnte gezeigt werden, dass bei KIR- und NKG2A-negativen NK-Zellen in Kultur mit KIR-tragenden normoresponsiven Zellen die hyporesponsiveness geringer ist als bei den gleichen NK-Zellen in einer Solokultur. Alle Ergebnisse dieser Dissertation heben die zentrale Bedeutung von HLA-I bei der Selbsttoleranz von NK-Zellen hervor und sind vereinbar mit den beiden zurzeit diskutierten Selbsttoleranzmodellen, dem arming Modell und dem disarming Modell. Weitere Versuche werden nötig sein, um das letztlich zutreffende Modell zu identifizieren. Klinische Bedeutung kommt der Selbsttoleranz von NK-Zellen auf dem Gebiet der allogenen Stammzelltransplantation zu. Durch Verständnis der Selbsttole ranz und Funktionsweise von NK-Zellen könnte die Auswahl von Donor und Empfänger modifiziert und möglicherweise ein besseres Ergebnis erzielt werden. Auch hier werden aufgrund von widersprüchlicher Datenlage weitere Studien vonnöten sein.