Chronic hepatitis C: Liver disease manifestations with regard to respective innate immunity receptors gene polymorphisms

Abstract

Etwa 3% der Weltbevölkerung sind von dem Hepatitis-C-Virus-Infektion betroffen. Phänotyp der HCV-induzierten Lebererkrankung variiert stark von einem Patienten zum anderen. Die Wahrnehmung der viralen doppelsträngigen RNA (dsRNA) und einzelsträngigen RNA (ssRNA) durch den Toll-like-Rezeptor 3 (TLR3) bzw. TLR7 scheinen an der Früherkennung der Pathogene und an der Wirtsantwort auf viraler Infektion beteiligt zu sein. Darüber hinaus ist die membran-assoziierte Form des Endotoxin-Rezeptor-Bestandteils CD14 (mCD14) mit TLR3 in Intrazellulärräumen kolokalisiert und erweitert die dsRNA-Erkennung und TLR3-Signalleitung. Die vorliegende Arbeit analysiert epidemiologische und klinische Daten von Patienten kaukasischer Abstammung mit einer chronischen Hepatitis C in Bezug auf bestimmte Einzellnukleotidpolymorphismen (SNPs) mit relevanten minor allele frequencies (MAFs) in Genen, die für obengenannte Rezeptoren kodieren. Es wurde keine Assoziation von dem TLR3-Promotor-Polymorphism rs5743305 (T/A) mit TLR3-Genexpression gefunden, weder in peripheren mononukleären Zellen des Blutes (PBMCs) noch in der Leber; keine weitere Korrelation mit epidemiologischen und klinischen Parametern der chronischen Erkrankung waren zu beobachten. Andererseits, T-homozygote Patienten am rs3775291-(C/T)-Polymorphismus (der in Exon 4 lokalisierter nicht-synonymer SNP) zeigen Tendenz zu einer höheren TLR3-Genexpression in der Leber. Außerdem, unter HCV-subtyp-1a-infizierten Patienten sind keine T-Homozygoten zu finden. Im Unterschied zur Lage bei alkoholischer Lebererkrankung wurde in chronischen Hepatitis-C-Patienten keine Assoziation zwischen den Fibrosegrad und CD14-Gen-C-159T-Polymorphismus gefunden. Bei T-homozygoten Patienten wurden jedoch häufiger portale lymphoide Aggregaten gefunden als bei C-Allele-Trägern. Außerdem das Vorhandensein von portalen lymphoiden Aggregaten korrelierte eng mit der Leberentzündung und mit Gallengangsläsionen. Am Ende wurde der funktionelle nicht-synonyme SNP in Exon 3 des X-gekoppelten TLR7 Gens, rs179008/Gln11Leu, untersucht. Die Analyse war auf homo- und hemizygoten Personen, die mittels Allelspezifischentranskriptquantifizierung (ASTQ) in heterozygoten weiblichen Personen eingeordnet wurden, eingeschränkt. Es zeigte sich dabei ein individueller verzerrter Mosaizismus in PBMCs. Das variante T-Allel war nur mit der Anwesenheit der portalen lymphoiden Aggregaten assoziiert. Hepatische Viruslast und Expression der Gene, die bekannterweise bei einer chronischer HCV-Infektion induziert sind, unterschieden sich zwischen Wildtyp- und Variantallelträger nicht. Jedoch eine signifikant niedrigere Expression der interleukin-29 (IL-29)/lambda1 interferon (IFN-λ1) und beider Untereinheiten seines Rezeptors (IL-10 Rβ and IL-28Rα) war bei T-homo- und hemizygoten Patienten zu beobachten. Diese Tatsache könnte eher eine Auswirkung auf die Ansprechbarkeit auf zukünftige IFN- λ-basierte Therapie haben, als auf eine Vorhersage des Ausgangs der gängigen IFN-α-basierten Therapie.