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dc.contributor.advisor Maier, Lars S. Prof. Dr. de
dc.contributor.author Fluschnik, Nina de
dc.date.accessioned 2012-04-16T17:26:58Z de
dc.date.available 2013-01-30T23:51:02Z de
dc.date.issued 2011-12-12 de
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-B2AD-3 de
dc.description.abstract In den vergangenen Jahren avancierte die Herzinsuffizienz zu einer der häufigsten Todesursachen und kostenintensivsten Krankheiten. Bekannterweise ist die Ca2+/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII) in der Herzinsuffizienz sowohl in ihrer Aktivität als auch in ihrer Expression erhöht, jedoch ist ihre funktionelle Rolle bei dieser noch nicht hinreichend geklärt. In dieser Dissertation konnten zum ersten Mal detaillierte Expressionsanalysen der CaMKII in humanen terminal insuffizienten Herzen und die Folgen der CaMKII-Inhibition auf die Myokardkontraktilität untersucht werden.Die Expressionsanalysen zeigten, dass die Proteinexpression der CaMKIIδ sowohl ihrer nukleären Splicevariante CaMKIIδB als auch ihrer zytosolischen Splicevariante CaMKIIδC und die CaMKIIγ-Expression bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (DCM) und ischämischer Kardiomyopathie (ICM) im linken und rechten Ventrikel in humanen terminal insuffizienten Herzen im Vergleich zu gesunden Herzen erhöht sind. Die Inhibition der CaMKII-Überexpression mit KN-93 und AIP bewirkte einen signifikant positiv inotropen Effekt in Muskelstreifenexperimenten. Signifikante Effekte auf die diastolische Spannung und die Relaxationskinetik der Muskelstreifen konnten nicht detektiert werden. Darüber hinaus wies das verbesserte Post-Pausen-Verhalten der Muskelstreifen und die durchgeführten Caffein-induzierten Ca2+-Transienten auf einen verbesserten Sarkoplasmatischen Retikulum (SR)-Ca2+-Stoffwechsel unter CaMKII-Inhibition hin. Di! e Hypothese, ob der verbesserte SR-Ca2+-Gehalt auf einem reduzierten SR-Ca2+-Leck beruhen könne, wurde mit Hilfe der konfokalen Laserfluoreszenzmikroskopie überprüft. Durch CaMKII-Inhibition konnte das SR-Ca2+-Leck signifikant vermindert werden und bestätigte somit die erhobene Hypothese. Darüber hinaus war die Ryanodinrezeptor Typ 2 (RyR2)-Phosphorylierung an Ser-2809 und an der für die CaMKII-spezifischen RyR2-Phosphorylierungsstelle an Ser-2815 nach CaMKII-Hemmung signifikant vermindert. Diese reduzierte RyR2-Hyperphosphorylierung durch CaMKII-Inhibition zog wahrscheinlich eine verminderte Öffnungswahrscheinlichkeit der RyR2 nach sich.Zusammenfassend erscheint die Inhibition der CaMKII bzw. die Inhibition des SR-Ca2+-Lecks durch vermehrte CaMKII-abhängige Phosphorylierung der RyR2 eine mögliche neue und vielversprechende Therapieoption in der Herzinsuffizienz. de
dc.format.mimetype application/pdf de
dc.language.iso ger de
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ de
dc.title Inhibtion der Ca<sup>2+</sup>/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase (CaMKII) verbessert die Kontratilität von terminal insuffizientem Myokard des Menschen de
dc.type doctoralThesis de
dc.title.translated Inhibition of Ca<sup>2+</sup>/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) improves contractility in human end-stage failing myocardium de
dc.contributor.referee Katschinski, Dörthe Prof. Dr. de
dc.date.examination 2012-01-10 de
dc.subject.dnb 610 Medizin, Gesundheit de
dc.description.abstracteng Heart failure is known to be associated with increased Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase (CaMKII) expression and activity. But the functional effects of CaMKII and detailed expression analysis in human end-stage failing myocardium have never been investigated.Expression analysis revealed that CaMKII expression levels are significantly increased in left and right ventricular myocardium from patients with dilated or ischemic cardiomyopathy compared to nonfailing donor hearts. Muscle strip experiments with isometrically twitching trabeculae revealed significantly improved contractility during CaMKII inhibition with KN-93 or AIP compared to trabeculae treated with the inactive control peptide KN-92 or control. The normalized diastolic tension was not altered and there was no influence of CaMKII inhibition on relaxation parameters. Increased post-rest twitches after CaMKII inhibition indicated an improved sarcoplasmic reticulum (SR) Ca2+ load. Caffein applications were performed in freshly isolated human failing myocytes and also indicated an increased SR Ca2+ load. In order to confirm that improved contractility due to CaMKII inhibition results from an improved SR Ca2 load, Ca2+ spark frequency was measured in isolated ventricular human failing myocytes. Indeed, Ca2+ spark frequency was reduced and hence Ca2+ leak. Most importantly, ryanodine receptor type 2 (RyR2) phosphorylation at Ser 2815, which is known to be phosphorylated by CaMKII was found to be markedly reduced in trabeculae that were CaMKII inhibited during experiments.The present study shows for the first time that CaMKII inhibition improves myocardial contractility most likely via a reduced SR Ca2+ leak in human HF where CaMKII is increased. Thus, CaMKII inhibition appears to be a promising option for patients with HF and merits further in vestigation. de
dc.contributor.coReferee Hülsmann, Michael Prof. Dr. de
dc.contributor.thirdReferee Oppermann, Martin Prof. Dr. de
dc.subject.topic Medicine de
dc.subject.ger Calmodulin-abhängige Proteinkinase II de
dc.subject.ger Ryanodinrezeptor de
dc.subject.ger Calcium de
dc.subject.ger Herzinsuffizienz de
dc.subject.ger Kontraktilität de
dc.subject.ger Sarcoplasmiatisches Retikulum -Ca2+leck de
dc.subject.eng Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II de
dc.subject.eng calcium de
dc.subject.eng heart failure de
dc.subject.eng ryanodine receptor de
dc.subject.eng contractility de
dc.subject.eng Sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak de
dc.subject.bk 44.00 de
dc.subject.bk 44.85 Kardiologie de
dc.subject.bk Angiologie de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3279-3 de
dc.identifier.purl webdoc-3279 de
dc.affiliation.institute Medizinische Fakultät de
dc.subject.gokfull Nicht einsehbar de
dc.identifier.ppn 720459249 de

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