ABC-Transporter-Gen-Polymorphismen sind potentielle pharmakogenetische Marker der Ansprechrate auf Mitoxantron in der Behandlung der Multiplen Sklerose

Abstract

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Häufigkeit von ABC-Transporter-Genpolymorphismen, der Transporter-Expression auf potentiellen Zielorganen der Mitoxantron-Therapie, der funktionellen Rolle in vitro und in vivo und eine retrospektive, klinische Analyse des potentiellen Einflusses auf die Mitoxantron-Ansprechrate in Multipler Sklerose. Es konnte eine hohe Prävalenz von funktionell relevanten Allelvarianten in ABC-Transporter-Genen von Multiple-Sklerose-Patienten detektiert werden, die den Mitoxantron-Efflux und den Mitoxantron-induzierten Zelltod in Immunzellen in vitro bestimmen. Eine hohe ABC-Transporter-mRNA-Expression im ZNS- sowie im kardialen Gewebe argumentiert für die Relevanz der ABC-Transporter bei Mitoxantron-behandelten Multiple-Sklerose-Patienten. In Mitoxantron-behandelten Abcg2-Knock-Out-EAE-Mäusen konnte in vivo ein funktioneller Einfluss der ABC-Transporter-Genpolymorphismen gezeigt werden. In einer retrospektiven, klinischen Assoziation wurde ein Zusammenhang zwischen dem Ansprechen auf die Mitoxantron-Therapie und dem ABC-Transporter-Genotyp detektiert in Multiple-Sklerose-Patienten. Träger des ABCB1/ABCG2-H-Genotyps, deren Immunzellen in vitro einen höheren Mitoxantron-Efflux und damit verbunden eine höhere Transporteraktivität zeigten, wiesen eine niedrigere positive Mitoxantron-Behandlungsansprechrate/Response auf im Vergleich zu Trägern des I- oder -L-Genotyps. Daneben konnte eine in-vitro-Inhibition des Mitoxantron-Effluxes durch Glukokortikosteroide nachgewiesen werden, die klinisch oft in Kombination mit Mitoxantron verwendet werden. Zusammengefasst, eröffnen unsere Daten die Möglichkeit, das individuelle Risiko-/Benefit-Profil von Mitoxantron zu optimieren und damit die therapeutische Effektivität zu steigern. Auf der Grundlage solcher potentiellen pharmakogenetischen Biomarker könnte beispielsweise direkt Einfluss auf die individuelle Titration der Dosis, der Intervalle oder der Sicherheitsüberwachung genommen werden. Das ist von besonderem Interesse, da nicht erwartet wird, dass in naher Zukunft Mitoxantron durch andere Substanzen ersetzt werden kann und Untersuchungen zur Optimierung der Mitoxantron-Therapie, wie die additive Gabe von kardioprotektiven Agenzien, noch im experimentellen Stadium sind (Bernitsas et al. 2006, Weilbach et al. 2004, Zecca et al. 2011).