BEHAVIOURAL AND PHARMACOLOGICAL VALIDATION OF CHRONIC SOCIAL STRESS AS A MODEL OF DEPRESSIVE-LIKE SYMPTOMS IN RATS

Abstract

Um ein Modell für chronischen sozialen Stress bei Ratten zu entwickeln, wurden in der vorliegenden Studie männliche Wistar Ratten täglich, für einen Zeitraum von fünf Wochen, sozialer Niederlage ausgesetzt. Aus diesem Experiment resultierten Verhaltensenderungen der Ratten, die als korrelierend zu depressionsähnlichen Symptomen im menschlichen Verhalten gesehen werden können. 1. Verlängerte Immobilität während des forced swim Tests, symptomatisch für verminderte Motivation und Anzeichen von Hoffnungslosigkeit . 2. Reduzierte Präferenz für Saccharoselösung, ein mutmaßlicher Indikator für Anhedonie bei Nagetieren. 3. Reduzierte lokomotorische Aktivität und vermindertes Explorationsverhalten, was Veränderungen in Anreizmotivation und Emotionalität annehmen lässt.Ferner gingen diese Effekte einher mit einer Reduktion des Körpergewichts und einer Zunahme des Gewichts der Nebennieren, beides organische Kofaktoren von Stress. Basierend auf dieser face validity und um zu untersuchen, ob dieses Modell auch predictive validity aufweist, wurde die Frage gestellt, in wie weit gestresste Ratten positiv auf unterschiedliche Klassen von Antidepressiva, wie SSRI (Citalopram 30mg/kg/Tag und Fluoxetine 10mg/kg/Tag) oder SNRI (Reboxetine 40mg/kg/Tag) reagieren. Um eine realitätsnahe Situation für die Behandlung mit Antidepressiva zu imitieren, wurde die Behandlung der Tiere gestartet, nachdem stressinduzierte Änderungen im Verhalten, wie reduzierte Lokomotion und verändertes Explorationsverhalten, sich etabliert hatten.Eine vierwöchige tägliche Behandlung mit den getesteten Antidepressiva, antagonisierte die Mehrheit der Effekte die durch chronisch sozial Stress, auf der Verhaltensebene hervorgerufen waren. Das Verhalten der Kontrolltiere wurde hingegen von den getesteten Antidepressiva nicht beeinflusst. Am Ende wurden jeweils Plasmaspiegelmessungen durchgeführt, so dass, die Plasmaspiegel jeder einzelnen eingesetzten pharmakologischen Substanz und ihrer Stoffwechselprodukte ermittelt werden konnten und hat die spezifischen Verhaltens- und physiologischen Effekte bezogen werden konnten. Nach vier Wochenenden oralen Behandlung waren die Plasmakonzentrationen der getesteten Substanzen entsprechend den konnten therapeutischen Konzentrationen von Patienten: Im letzten Teil der Studie, die entwickelt wurde, um die Spezifität der Behandlung mit Antidepressiva beurteilen zu können, wurden die Tiere mit dem Neuroleptikum- Haloperidol und Anxiolitikum- Diazepam behandelt. Um eine klinische Situation zu imitieren, wurde Haloperidol (2mg/kg/Tag) oral, chronisch verabreicht, während Diazepam (1mg/kg) einmal injiziert wurde.Die Behandlung mit Haloperidol resultierte in reduzierter Lokomotions- und Explorationsaktivität, verminderter Präferenz für Saccharoselösung sowie verlängerter Zeit der Immobilität im forced swim Test. Haloperidol verstärkte die Effekte von chronisch sozialem Stress durch seine eigenen Effekte auf belohnungs- und motivationsbedingtes Verhalten. Diazepam bewirkte eine Reduzierung von angstbedingtem Verhalten gemessen im elevated plus maze test, Hatte jedoch keinen Effekt auf sozial gestresste Individuen. Weder die Präferenz für Saccharoselösung noch das Verhalten während des forced swim Tests wurden durch die Verabreichung von Diazepam beeinflusst. Diese Ergebnisse liefern den Beweis für die Spezifität der Behandlung mit Antidepressiva bei der Umkehrung von Sozialinduzierten, korrelierenden depressiven Symptomen bei Ratten.