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BEHAVIOURAL AND PHARMACOLOGICAL VALIDATION OF CHRONIC SOCIAL STRESS AS A MODEL OF DEPRESSIVE-LIKE SYMPTOMS IN RATS

VERHALTENSBEZOGENE UND PHARMAKOLOGISCHE VALIDIERUNG EINES CHRONISCH SOCIALEN STRESS MODELLS FÜR DEPRESSIONSARTIGE SYMPTOME

by Rafal Rygula
Doctoral thesis
Date of Examination:2006-05-03
Date of issue:2006-06-22
Advisor:Prof. Dr. Rüdiger Hardeland
Referee:Prof. Dr. Rüdiger Hardeland
Referee:Prof. Dr. Eckart Rüther
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1414

 

 

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Name:rygula.pdf
Size:2.04Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract

English

In order to develop a model of chronic social stress in rats, in the first study the male Wistar rats were subjected to five weeks daily exposure to social defeat. This protocol resulted in a variety of behavioural changes in the rodents that might be regarded as behavioural correlates of depressive-like symptoms in humans. They are: 1) the prolonged immobility time in the forced swimming test symptomatic of decreased motivation and behavioural despair; 2) the reduced preference for sweet sucrose solution, a putative indicator of anhedonia in rodents; and 3) the reduced locomotor and exploratory activity suggesting changes in incentive motivation and emotionality. Furthermore, these effects were associated with decreased body weight gain and increased weight of adrenal glands, both organic correlates of stress effects.Based on the obvious face validity and to investigate whether this model also has predictive validity the question has been addressed how well stressed rats respond favourably to the different classes of antidepressant drugs such as Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (Citalopram 30 mg/kg/day and Fluoxetine 10 mg/kg/day) or Selective Noradrenaline Reuptake Inhibitors (Reboxetine 40 mg/kg/day). To mimic a realistic situation of antidepressant intervention, the animals started to be treated after stress-induced alterations had been established such as reduction in locomotor and exploratory activity. Four weeks of daily treatment with all the tested antidepressants reversed the majority of adverse effects of chronic social stress at least on behavioural level. The drugs showed different profiles of action what is in agreement with a clinical data. Importantly, antidepressant drugs did not influence the behaviour of control animals. This is in agreement with the effects of antidepressant drugs in healthy human and animal subjects. The drug monitoring performed at the end of experiments allowed to determine plasma levels of each drug and their metabolites at which the particular behavioural and physiological effects were observed. After four weeks of oral treatment the plasma concentrations of the drugs were similar to those reported in human patients treated with therapeutically effective doses.In the last part of the study that was designed to evaluate the specificity of antidepressant treatment, the animals were treated with neuroleptic drug Haloperidol and anxiolytic Diazepam. In order to mimic clinical situation, Haloperidol (2 mg/kg/day) was administered chronically while Diazepam (1 mg/kg i.p.) was applied acutely. The treatment with Haloperidol resulted in reduced locomotor and exploratory activity, decreased preference to sucrose solution and prolonged immobility time in forced swim test. The treatment worsened the adverse effects of chronic social stress having effects similar to stress on reward and motivation related behaviours. Treatment with Diazepam caused reduction of anxiety related behaviours as measured in elevated plus maze in control animals. However had no beneficial effects on socially stressed individuals. Neither sucrose preference nor performance in forced swim test was affected by Diazepam treatment. These results provided the proof for specificity of antidepressant treatment in reversing socially induced correlates of depressive symptoms in rats.
Keywords: Depression; Animal model; Antidepressant; Social stress

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Um ein Modell für chronischen sozialen Stress bei Ratten zu entwickeln, wurden in der vorliegenden Studie männliche Wistar Ratten täglich, für einen Zeitraum von fünf Wochen, sozialer Niederlage ausgesetzt. Aus diesem Experiment resultierten Verhaltensenderungen der Ratten, die als korrelierend zu depressionsähnlichen Symptomen im menschlichen Verhalten gesehen werden können. 1. Verlängerte Immobilität während des forced swim Tests, symptomatisch für verminderte Motivation und Anzeichen von Hoffnungslosigkeit . 2. Reduzierte Präferenz für Saccharoselösung, ein mutmaßlicher Indikator für Anhedonie bei Nagetieren. 3. Reduzierte lokomotorische Aktivität und vermindertes Explorationsverhalten, was Veränderungen in Anreizmotivation und Emotionalität annehmen lässt.Ferner gingen diese Effekte einher mit einer Reduktion des Körpergewichts und einer Zunahme des Gewichts der Nebennieren, beides organische Kofaktoren von Stress. Basierend auf dieser face validity und um zu untersuchen, ob dieses Modell auch predictive validity aufweist, wurde die Frage gestellt, in wie weit gestresste Ratten positiv auf unterschiedliche Klassen von Antidepressiva, wie SSRI (Citalopram 30mg/kg/Tag und Fluoxetine 10mg/kg/Tag) oder SNRI (Reboxetine 40mg/kg/Tag) reagieren. Um eine realitätsnahe Situation für die Behandlung mit Antidepressiva zu imitieren, wurde die Behandlung der Tiere gestartet, nachdem stressinduzierte Änderungen im Verhalten, wie reduzierte Lokomotion und verändertes Explorationsverhalten, sich etabliert hatten.Eine vierwöchige tägliche Behandlung mit den getesteten Antidepressiva, antagonisierte die Mehrheit der Effekte die durch chronisch sozial Stress, auf der Verhaltensebene hervorgerufen waren. Das Verhalten der Kontrolltiere wurde hingegen von den getesteten Antidepressiva nicht beeinflusst. Am Ende wurden jeweils Plasmaspiegelmessungen durchgeführt, so dass, die Plasmaspiegel jeder einzelnen eingesetzten pharmakologischen Substanz und ihrer Stoffwechselprodukte ermittelt werden konnten und hat die spezifischen Verhaltens- und physiologischen Effekte bezogen werden konnten. Nach vier Wochenenden oralen Behandlung waren die Plasmakonzentrationen der getesteten Substanzen entsprechend den konnten therapeutischen Konzentrationen von Patienten: Im letzten Teil der Studie, die entwickelt wurde, um die Spezifität der Behandlung mit Antidepressiva beurteilen zu können, wurden die Tiere mit dem Neuroleptikum- Haloperidol und Anxiolitikum- Diazepam behandelt. Um eine klinische Situation zu imitieren, wurde Haloperidol (2mg/kg/Tag) oral, chronisch verabreicht, während Diazepam (1mg/kg) einmal injiziert wurde.Die Behandlung mit Haloperidol resultierte in reduzierter Lokomotions- und Explorationsaktivität, verminderter Präferenz für Saccharoselösung sowie verlängerter Zeit der Immobilität im forced swim Test. Haloperidol verstärkte die Effekte von chronisch sozialem Stress durch seine eigenen Effekte auf belohnungs- und motivationsbedingtes Verhalten. Diazepam bewirkte eine Reduzierung von angstbedingtem Verhalten gemessen im elevated plus maze test, Hatte jedoch keinen Effekt auf sozial gestresste Individuen. Weder die Präferenz für Saccharoselösung noch das Verhalten während des forced swim Tests wurden durch die Verabreichung von Diazepam beeinflusst. Diese Ergebnisse liefern den Beweis für die Spezifität der Behandlung mit Antidepressiva bei der Umkehrung von Sozialinduzierten, korrelierenden depressiven Symptomen bei Ratten.
Schlagwörter: Depression; Tiermodell; Antidepressiva; Sozialer Stress
 

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