Metabolic synchronization of the liver circadian clock
Metabolische Synchronisation der circadianen Uhr in der Leber
Dominic Landgraf
Doctoral thesis
Date of Examination:
2011-11-23
Date of issue:
2012-09-28
Advisor:
Oster, Henrik Prof. Dr.
Referee:
Wimmer, Ernst A. Prof. Dr.
Referee:
Oster, Henrik Prof. Dr.
Referee:
Eichele, Gregor Prof. Dr.
Persistent Address: http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-EF7A-D
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Abstract
English
The daily rotation of the earth around its axis determines the day length of 24 hours and the periodic change from day to night. Organisms evolved endogenous clocks to anticipate the light/dark alteration and associated occurrences. Every day this clock is usually reset anew to keep the exact 24 h periodicity. Responsible for the resetting, called entrainment, are so called Zeitgeber, which is a German word for time-giver. The circadian clock is based on a transcriptional/translational feedback loop (TTL) of so called clock genes which are characterized by their own rhythmic expression and their ability to drive rhythmic expression of other genes, called clock controlled genes. Light is seen as the predominant Zeitgeber, because it resets the master pacemaker of the circadian system, situated in the suprachiasmatic nucleus (SCN) in the hypothalamus. In addition, food is an important Zeitgeber for peripheral clocks. If food is only available at certain times of the day, peripheral clocks phase uncouple from the SCN and shift towards the food time. In this project we targeted to identify factors which are responsible for the food entrainment of the liver. We identified the peptide hormone oxyntomodulin (OXM), which is postprandially released in intestinal L-cells, as a potent factor to reset the liver clock. We could show that OXM induces the expression of period genes (Pers), which are a core part of the TTL. This, in turn, leads to phase shifts of the liver clock in vivo and in vitro. The in vitro experiments, done with cultured organotypic liver slices, confirm the direct effect of OXM on the liver clock. In agreement with the decoupling from the master pacemaker, the SCN was not influenced by OXM administration. We found that the action of OXM in the liver is dependent on a receptor, related to the GLP-1 receptors known from other organs. Blocking this receptor diminishes the actions of OXM in the liver and also the clock gene reaction on food in the liver in vivo. These findings are an important step in under standing the mechanisms of internal desynchronization which occurs for example in shift workers.
Keywords: Circadian Clock; Oxyntomodulin; Food Entrainment; Liver Clock
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Die tägliche Rotation der Erde um ihre
Achse bestimmt die Tageslänge von 24 Stunden und den periodischen
Wechsel zwischen Tag und Nacht. Organismen haben im Laufe der
Evolution eine endogene Uhr entwickelt. Diese hilft dabei, sich auf
den Licht/Dunkel-Wechsel und die daraus resultierenden Ereignisse
vorzubereiten. Das circadiane System beruht auf einer
transkriptionellen/translationellen Rückkopplungsschleife (engl.:
transcriptional/ translational feedback loop; TTL) so genannter
Uhrengene. Diese sind gekennzeichnet durch ihre eigene rhythmische
Expression und durch ihre Fähigkeit die Expression anderer Gene, so
genannter uhrenregulierter Gene, rhythmisch zu gestalten. In der
Regel wird Licht als der Hauptzeitgeber angesehen, da es in der
Lage ist, die Zentraluhr im Nucleus Suprachiasmaticus (SCN) des
Hypothalamus zu verstellen. Zustätzlich zum Licht ist Nahrung ein
wichtiger Zeitgeber, speziell für periphere Organe. Wenn Nahrung
nur zu bestimmten Tageszeiten verfügbar ist, koppeln sich die
peripheren Uhren vom SCN ab und versetzen in Richtung Essenszeit.
Diese Arbeit hat zum Ziel, einen Faktor zu identifizieren, der für
die nahrungsbedingte Verschiebung der Leberuhr verantwortlich ist.
Wir haben herausgefunden, dass das Peptidhormon Oxyntomodulin
(OXM), welches postprandial in den L-Zellen des Darms sekretiert
wird, die Leberuhr stark verstellen kann. Wir konnten zeigen, dass
OXM die Expression beider Period Gene (Pers), welche einen
wichtigen Bestandteil des TTL darstellen, induziert. Dies wiederum
kann zu einer Verstellung der Leberuhr in vivo und in vitro führen.
Wir konnten außerdem zeigen, dass OXM Behandlungen in vivo keinen
Einfluss auf die Per Expression im SCN hatten. Dieses Ergebnis ist
im Einklang mit der nahrungsbedingten Abkopplung peripherer Organe
vom SCN. Unsere Ergebnisse lassen darauf schließen, dass OXM in der
Leber über einen Rezeptor wirkt, der dem GLP-1 Rezeptor sehr
ähnlich ist. Wird dieser Rezeptor geblockt, kann OXM seine Wirkung
auf die Leberuhr nicht mehr voll entfalten. Unsere Ergebnisse
tragen zum besseren Verständnis der internen Desynchronisation bei,
wie sie zum Beispiel bei Schichtarbeitern zu beobachten ist.
Schlagwörter: Circadiane Uhr; Oxyntomodulin; Food Entrainment; Leberuhr
