Calreticulin in kidney function and disease: chronic low level of calreticulin impairs Ca2+ homeostasis leading to mitochondrial dysfunction and chronic renal injury

Abstract

Chronische Nierenerkrankung (CKD, chronic kidney disease) ist weltweit zu einem großen Gesundheitsproblem geworden. Das kontinuierliche Fortschreiten der CKD scheint das Ergebnis der Selbsterhaltung der Mechanismen zu sein, die einer anfänglichen Schädigung zugrunde liegen. Die Niere, als das Blutfiltrationsorgan, ist stets toxische Metabolismus-Abfälle, Wasserüberschuss und Ionen ausgesetzt. Mit dem Ziel, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die eine normal funktionierende Niere zu einer kranken Niere überführen, wurden proteomische Analyse von Nierenzellen unter verschiedenen physiologischen Bedingungen wie osmotischer Stress, oxidativer Stress und Zytokinbehandlung durchgeführt. Interessanteweise haben die Daten gezeigt, dass Calreticulin, eine Ca2+-bindendes Endoplasmatische Reticulum (ER)-Protein, eine starke Expressionsregulierung aufweist. Innerhalb des ERs, spielt die Calreticulin eine wichtige Rolle als Chaperon, die zur richtigen Proteinfaltung beiträgt. Des Weitern kommt der Calreticulin als Ca2+-bindendes ER Protein, eine wesentliche Rolle bei der Regulierung der cytososlischen Calciumkonzentration zu. Der Ziel dieser Studie war es, die mögliche Rolle von Calreticulin in der Nierenerkrankungen zu studieren wie auch die Mechanismen zu untersuchen, die dieses Protein mit der Regulierung der Funktion der Nierenzellen und das Fortschreiten der Nierenschädigung verbinden. Zur Verwirklichung der Ziele wurden sowohl in-vitro als auch in vivo Studien durchgeführt. Kapitel 2 der Dissertation beschäftigt sich mit der in-vitro-Untersuchungen: Kombination der zweidimensionalen Gelelektrophorese (mit Fluoreszenz gefärbten Proteine) und Massenspektrometrie, zeigt eine starke Runterregulierung der Calreticulin-Expression in Nierenzellen unter osmotischen Stress. Die Expressionsänderung der Calreticulin korrelierte mit einer kontinuierlichen Steigerung der Konzentration des freien intrazellulären Ca2+. Andererseits, die Hemmung der Ca2+-Freisetzung, durch IP3R Antagonisten, verhinderte die Expressionsänderung der Calreticulin unter Stressbedingungen. Dies resultierte in einer erheblichen Beeinträchtigung des Zellüberlebens.