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Wnt-Signale in der Invasivität von Hodgkin-Lymphomen

Wnt signalling and the invasion of Hodgkin Lymphomas

by Oliver Matthias Sieben
Doctoral thesis
Date of Examination:2012-07-10
Date of issue:2012-07-04
Advisor:Prof. Dr. Claudia Binder
Referee:Prof. Dr. Andreas Wodarz
Referee:Prof. Dr. Martin Oppermann
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1564

 

 

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Abstract

English

For the diffusion of lymphoma cells, migration and invasion are an important prognostic factor. Following the function of their benign progenitor cells, the lymphoma cells are disseminated already in early stages of disease. However, some lymphoma subtypes are able to migrate more aggressively than others. While the classical Hodgkin lymphoma was known as a single entity of illness in the past, newer findings show multiple subtypes, which differ the progress of disease, especially the relapse rate. To find more effective treatments of the more aggressive subtypes, new goals of therapy are being considered. There is evidence to suggest that the Wnt proteins, which are known as actors in embryogenesis and in the progression of many solid tumors, are also involved in the progression of malignancies of the b-cells. In solid tumors Wnt signaling could be shown as an actor in invasiveness, targeting the proteolytic activity of matrix metalloproteinases. In this work we were able to show that Wnt signalling is also active in the invasiveness of Hodgkin lymphomas. The signals modulate the ability of the cells to transcend the basement membrane. Using the Wnt inhibitor Dkk-1 it is possible to reduced the invasiveness of the lymphoma cells. No specific Wnt pathway could be identified as signal transducer, but some hints point to the β-catenin-independent pathways. Also the targets of Wnt signaling to modulate the invasiveness of Hodgkin lymphomas remain unexplained. The suspicious proteolytic activity of the matrix metalloproteinases could not be shown as a target.
Keywords: Wnt signalling; Wnt Pathway; Invasion; Matrix metalloproteinases; Hodgkin Lymphoma

Other Languages

Für die Ausbreitung von Lymphomzellen sind die Migration und Invasion ein entscheidender prognostischer Faktor. Obwohl sie aufgrund ihrer benignen Vorläuferzellen bereits in einem frühen Krankheitsstadium disseminiert vorliegen, migriert ein Teil der Lymphome aggressiver in periphere Gewebe. Auch das klassische Hodgkin-Lymphom, das bisher als eine Krankheitsentität galt, weist offenbar mehrere Subtypen auf, die sich im Krankheitsverlauf, insbesondere den Rezidivraten, deutlich voneinander unterscheiden. Neue Therapieziele rücken in den Mittelpunkt des Interesses, um auch diese aggressiveren Subtypen besser therapieren zu können. Viele Hinweise deuten darauf hin, dass die in der Embryonalentwicklung, aber auch in der Progression von vielen soliden Tumoren aktiven Wnt-Proteine in der Progression von malignen Erkrankungen der B-Zell-Reihe eine Rolle spielen. In soliden Tumoren konnte gezeigt werden, dass die Wnt-Signale über die proteolytischen Wirkungen der Matrix-Metallo-Proteasen an der Invasivität von Tumorzellen beteiligt sind. Diese Arbeit liefert Hinweise, dass die Wnt-Signale auch im M. Hodgkin eine Rolle für die Ausbreitung des Lymphoms durch Überwindung von Barrieren wie Basalmembranen spielen. Durch den Wnt-Inhibitor Dkk-1 ist eine Senkung der Invasivität möglich. Welcher der Wnt-Signalwege dabei zur Signaltranduktion aktiviert wird, wurde nicht eindeutig klar. Allerdings ergaben sich Hinweise auf eine Beteiligung der β-Catenin-unabhängigen Wnt-Signalwege. Diese Hinweise reichen aber bei weitem noch nicht aus, um die Signalüberträger sicher zu identifizieren. Über welche Ziele die Wnt-Proteine an der Invasivität der HL beteiligt sind, bleibt unklar. Die im Verdacht stehenden Matrix-Metallo-Proteasen konnten durch ihre proteolytische Hauptwirkung nicht als Akteure identifiziert werden.
Schlagwörter: Wnt-Signale; Wnt-Proteine; Wnt-Signalwege; Invasivität; Matrix-Metalloroteasen; Hodgkin-Lymphom
 

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